富于细胞性神经鞘瘤30例临床病理分析

董荣芳，宫丽华，孙晓淇，苏永彬，张 文，丁 宜

富于细胞性神经鞘瘤(cellular schwannoma, CS)属于良性周围神经鞘膜肿瘤，占所有神经鞘瘤的2.8%～5.2%[1-2]。由于CS细胞丰富，呈假肉瘤样改变，且局灶可呈侵袭性生长方式，故易被误诊为恶性外周神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)、滑膜肉瘤等梭形细胞肉瘤，从而导致过度治疗。本文回顾性分析30例CS的临床病理资料并复习相关文献，探讨其临床病理学特征及鉴别诊断，以提高临床、病理医师对该肿瘤的认识，避免误诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014年1月～2020年2月北京积水潭医院存档的30例CS临床及影像学资料，并对患者进行随访。所有病例均经两名高年资病理医师复核诊断。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括S-100、SOX10、H3K27me3、GFAP、vimentin、Ki-67、EMA、CK、SMA及NF，均购自北京中杉金桥公司，二抗购自丹麦DAKO公司。

1.3 结果判读S-100、SOX10、H3K27me3和Ki-67阳性信号定位于细胞核；GFAP、CD34、EMA、vimentin、CK、SMA和NF阳性信号定位于细胞膜或细胞质。

2 结果

2.1 临床与影像学特点本组30例CS中，男性8例，女性22例，男女比为1 ∶2.75。患者年龄12～68岁，平均44.6岁。发生部位：椎管内15例(其中4例位于腰骶丛)，四肢神经干10例(其中坐骨神经2例、正中神经1例、臂丛神经7例)，肢体软组织5例(4例位于四肢肌肉内，1例位于背部)，腹腔内(脊柱旁软组织)1例。2例为多发病变，1例为颈椎管内和臂丛神经，1例为椎管内两个独立结节(表1)。临床表现：术前病程14天～8年，位于椎管内与周围神经走行密切相关的病例，以神经压迫导致的感觉障碍等为首发症状，肢体软组织内病变多为缓慢生长的无痛性肿块，腹腔内病变主要表现为腹胀等。

表1 30例CS的临床资料

MRI检查示：肿瘤呈结节状或条片状，部分椎管内跨椎间孔生长的病灶为哑铃形，T1WI多呈等信号，T2WI多呈等/稍高信号，增强后病变中等至明显均匀或不均匀强化，大部分边界清晰，1例腹腔内及3例腰骶丛病灶局部呈侵袭性生长，可见椎体溶骨性骨质破坏(图1)。B超提示低回声肿物，边界清楚，回声不均，肿瘤血流信号较丰富。

图1 骶1-3膨胀性骨质破坏，骨皮质局部不连续，并可见软组织肿块

2.2 病理检查眼观：30例患者均行肿瘤切除术，肿瘤呈圆形、椭圆形或哑铃状(跨椎间孔生长)，部分呈分叶状，27例肿瘤界限清晰，表面光滑，并有厚薄不一的纤维性包膜(图2)，1例腹腔内、2例椎管内腰骶丛肿瘤送检为碎组织，并掺杂少许骨碎片，肿瘤切面灰白至灰褐或灰黄色，质地中等(图2)，个别可见小灶出血，包膜下呈胶冻样，肿物最大径1～20.5 cm，平均5.8 cm。镜检：低倍镜下，大多数肿瘤边界清楚，有厚薄不均的包膜，包膜内有多少不等的淋巴细胞浸润，可形成袖套样结构，3例部分包膜不完整并破坏周围骨组织。梭形肿瘤细胞致密，呈束状、编织状或漩涡状排列(图3、4)，间质内厚壁血管玻璃样变性(图5)，血管壁周围可有淋巴细胞浸润，个别病例中可见管腔不规则的薄壁血管扩张充血。高倍镜下，肿瘤细胞呈胖梭形或长梭形，胞质丰富，部分区域细胞核染色质粗糙、深染，可见小核仁，有轻度异型性，核分裂象(0～8个/10 HPF)，仅1例核分裂象为8个/10 HPF，其余0～4个/10 HPF，未见病理性核分裂象，个别病例间质内有少许泡沫样组织细胞散在或小灶聚集分布(图6)。

图2 分叶状结节表面被覆纤维性包膜，包膜下局灶黏液变，肿物灰黄色，质中，点状出血 图3 致密的胖梭形细胞呈编织状排列 图4 局灶呈漩涡状结构 图5 间质血管玻璃样变性 图6 间质内可见泡沫细胞小灶聚集或散在分布 图7 S-100弥漫阳性，EnVision两步法 图8 SOX10弥漫阳性，EnVision两步法 图9 H3K27me3弥漫阳性，EnVision两步法 图10 CD34包膜下部分细胞阳性，EnVision两步法

2.3 免疫表型30例CS瘤细胞S-100(图7)、SOX10(图8)、H3K27me3(图9)及vimentin均呈弥漫阳性(30/30，100%)，12例GFAP阳性(12/30，40%)，2例CD34小灶阳性(2/30，6.7%)(图10)，Ki-67增殖指数均≤20%(23例1%～5%，6例5%～10%，1例20%)，CK、SMA、EMA及NF等均阴性。

2.4 预后本组中28例患者获得随访资料，随访时间5～62个月，其中4例分别于术后56个月、4个月、28年和30个月复发，2例位于锁骨后软组织内(与臂丛神经关系密切)，2例位于椎管内，二次手术切除后状况良好。

3 讨论

CS是一种少见的显示周围神经鞘膜分化的肿瘤，1981年Woodruff等[3]首次报道了14例，其中6例(约42.9%)因其局灶侵袭性生长，或致密活跃的梭形细胞增生而被误诊为各种类型的肉瘤，但术后随访提示其为良性。关于其临床病理学报道较少且多为个案[4-6]。

CS主要见于中年人，女性多见，本组患者平均年龄44.6岁，男女比为1 ∶2.75，与文献报道一致[7]。CS可发生于全身任何部位，好发于盆腔、后纵隔和腹膜后的脊柱旁区域，约1/4发生于肢体深部软组织内[8]。本组病例肿瘤部位以椎管内和四肢为主，14例位于椎管内，位于四肢的病例多与神经干走行关系密切，临床首发症状以神经压迫导致的感觉障碍为主。值得注意的是，骶尾部解剖结构复杂，此处的CS常与椎管内外的神经根关系密切，可导致骶孔扩大和骨质破坏，本组5例位于该部位，其中3例破坏周围骨组织。CS的影像学无特异性，MRI多呈等T1、等/稍长T2信号，增强后显示中等至明显均匀或不均匀强化[9]。B超显示界限清楚的低回声结节，血流信号丰富。

大体上，CS肿瘤多为单发的界限清楚结节状肿物，偶可多发，目前文献中尚未见多发的报道，本组报道2例，部分椎管内跨椎间孔生长的呈哑铃状，切面从灰黄色、质软到灰白色、质中不等。组织学形态归纳如下，(1)生长方式：肿瘤多有纤维性包膜，纤细菲薄或厚薄不均，个别病例局灶呈浸润性生长，尤其位于骶尾部的病变可破坏周围骨组织[5]。(2)组织结构：肿瘤包膜内淋巴细胞多少不等，可形成袖套样结构，致密的梭形细胞束状或编织状排列，与经典型神经鞘瘤的Antoni A区类似，但缺乏细胞稀疏的Antoni B区和Verocay小体结构，局灶漩涡状结构可提示神经分化。偶见泡沫细胞散在或小灶分布，因泡沫细胞胞质内及周围可见含铁血黄素沉积，考虑为陈旧出血灶引起的反应性改变。间质内有玻璃样变明显的厚壁血管是诊断的重要线索。(3)细胞形态：肿瘤细胞呈胖梭形或长梭形，部分有轻度异型性，核深染，染色质略粗糙，可见核仁，核分裂象少见，多﹤4个/10 HPF[7]，但偶有病例核分裂象可高达8个/10 HPF，与MPNST等恶性肿瘤鉴别困难。

免疫组化对CS诊断具有提示意义。S-100和SOX10在CS中均呈弥漫阳性。CD34一般阴性，偶有病例阳性时一般位于肿瘤包膜下，为纤维母/肌纤维母细胞增生所致。约半数经典型神经鞘瘤中GFAP阳性，本组CS中的表达与之相仿，而在大多数MPNST中仅呈小灶弱阳性或阴性[7]。本组病例中Ki-67增殖指数平均4.9%，高于经典型神经鞘瘤的3.5%。需要特别指出的是，近年来研究表明H3K27me3是诊断MPNST较敏感且特异的标志物[10-11]，60%～90%的MPNST中存在H3K27me3表达缺失[12]。H3K27me3在本组病例中均呈强阳性，因此其有助于CS和MPNST的鉴别诊断。

鉴别诊断上，(1)MPNST：是一种少见的恶性肿瘤，具有较高的复发、转移及病死率，一般分为三种类型：NF1相关型、放疗相关型及散发病例。文献报道初诊时超过1/4的CS病例被误诊为MPNST[13]，其中在NF1相关的MPNST中H3K27me3表达缺失率较低，仅约60%，但因患者有神经纤维瘤病病史，易于与CS鉴别。散发和放疗相关型MPNST中H3K27me3表达缺失率高达90%，且组织形态上细胞活跃并可见病理性核分裂象，常有坏死，S-100和SOX10仅局灶表达甚至阴性。(2)滑膜肉瘤：是一种具有间叶和上皮双相分化的恶性肿瘤，具有特异的SS18(SYT)-SSX融合性基因。位于手足等指/趾端的滑膜肉瘤，细胞异型性轻微，核分裂象少见，与CS鉴别困难，且免疫组化S-100和SOX10部分病例呈灶阳性，因此必须通过FISH检测加以鉴别。(3)混杂性神经鞘瘤/神经束膜瘤：镜下主要由交织状或席纹状排列的胖梭形细胞组成，与CS类似，但仔细观察可见其间掺杂着一些纤细的梭形细胞(神经束膜细胞)，胖梭形细胞S-100、SOX10阳性，纤细的梭形细胞表达CD34、EMA等[14]，依此可与CS鉴别。(4)孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor, SFT)：其形态多种多样，经典型SFT肿瘤细胞呈短梭形或卵圆形，席纹状、鱼骨样或束状排列，CD34和STAT6均呈弥漫阳性，有助于与CS鉴别。

CS首选的治疗方式是手术完整切除。局部复发率为5%～45%，多是因为肿瘤位于骶尾部、颅内、脊柱旁等结构较为复杂的部位，或与神经干粘连严重，导致切除不净而复发，复发率最高的部位为解剖结构复杂的骶尾部，但不能因此将其视为具有恶性潜能的肿瘤。本组28例获得随访资料的患者中仅4例复发，经二次切除后患者状况良好。

综上所述，CS是神经鞘瘤中的少见类型，其发病年龄和部位分布较为广泛。组织形态学显示由致密排列的梭形细胞组成，细胞轻度异型性，且存在较活跃的核分裂象，可能造成误诊，需联合应用S-100、SOX10、CD34、CK及H3K27me3等免疫标志物进行鉴别诊断。