新型C3-含硅基取代手性脯氨酸型催化剂的高效构筑

谭富欣，李子昊，周 佳，张书宇

(上海交通大学 化学化工学院；薄膜与微细技术教育部重点实验室；上海市手性药物分子工程重点实验室，上海 200240)

不对称催化作为一种强有力的合成策略，在合成化学[1]、材料科学[2]和药物化学[3]等领域应用广泛，一直以来深受广大化学家的青睐.其中，有机小分子催化作为金属催化和酶催化的重要补充手段，具有反应条件温和、环境友好等显著优势，被认为是重要的实用型催化方式之一[4-6].自文献[7]首次提出有机催化的概念以来，寻找结构及反应机制新颖的有机催化剂一直是有机化学家们的重要研究方向.而脯氨酸作为一种结构简单且含量丰富的天然手性氨基酸，在20世纪70年代首次被应用于催化不对称Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应[8]，开创了脯氨酸作为有机小分子催化剂的先河.文献[9]报道了第1例脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应，进一步增强了人们对脯氨酸作为有机催化剂潜力的理解.从此，脯氨酸在不对称催化领域获得了广泛关注，在aldol反应、Mannich反应、Michael加成反应、胺化反应、卤化反应、烷基化反应和串联反应等研究中均展现出了良好的催化性能[10-11].同时，在应用过程中人们发现，天然的脯氨酸并不总能满足反应需求，大部分时候需要通过结构修饰来调节催化剂与底物之间的相互作用，进而改善催化效果[10,12].

近十几年来，手性含Si化合物，特别是手性含Si氨基酸引起了化学家、药学家们的重点关注[13].研究发现，将Si引入氨基酸可有效改善氨基酸的稳定性、溶解性、亲油性等性质[14].此外，由于Si具有空的3d轨道，这就使得Si可以突破主族金属元素八隅律的限制，从而参与构筑高配位的5-和6-配位中间体[14].这些特性使手性含Si氨基酸有可能作为一类新颖的有机催化剂，在不对称催化中发挥重要作用.其中，Jørgensen课题组[15]、Hayashi课题组[16]和Bolm课题组[17]等开发的含Si手性脯氨酸型催化剂在实际应用中均展现出了良好的催化效果.这些开创性的工作验证了将Si引入手性催化剂策略的有效性，也为进一步发展含Si脯氨酸型催化剂提供了重要的背景支持.

目前，手性含硅氨基酸的常用合成方法主要包括手性助剂法[18-19]和酶拆分法[20]，但是这两种方法均存在底物适用范围窄、反应成本较高等缺点，因此新型合成策略的开发势在必行.而C-H活化作为一种直接高效的化学键构筑策略自面世以来一直广受关注[21-22]，近年来，Zhang课题组利用C-H活化的方法实现了多种功能结构的高效构筑[23-26].其中在2016年，Zhang课题组[23]开发了一种钯催化的 C(sp3)-H 直接硅烷化反应，一步实现了β-硅烷-α-氨基酸衍生物的构建，这种简捷高效、原子经济的方法弥补了手性助剂法和化学酶法的不足，为手性含硅氨基酸的合成提供了新的途径.

1 催化剂的设计与合成

当前，有机化学家们对脯氨酸型催化剂的结构优化研究主要集中于对羧基侧链及吡咯环骨架的修饰，期望通过改善侧链的空间位阻或与底物的氢键作用来获得更好的催化效果[15-17,27-33]，且衍生研究主要集中在C2、C4和C5位，对C3位的修饰则因合成及衍生方法的匮乏而未能得到充分的研究[9,28,32,34]，如图1所示.其中：TMS为三甲基硅基；TIPS为三异丙基硅基；TBS为叔丁基二甲基硅基.但是，C3位处于脯氨酸结构中氨基和羧基的β位，理论上其电子及位阻效应的改变将对催化剂与底物之间的相互作用产生明显的影响[9,28,32].基于前述含硅手性氨基酸良好的应用前景，从L-脯氨酸出发，以六甲基二硅烷为硅源，利用文献[23]开发的直接 C(sp3)-H 硅化策略为关键步骤制备相应的C3-三甲基硅基(SiMe3)取代的手性脯氨酸衍生物中间体，并通过进一步的结构转化制备新型的C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化剂，以期进一步丰富脯氨酸催化剂的结构类型，并拓展其在不对称催化领域的应用范围.同时，为了更直观地理解C3位SiMe3取代基对脯氨酸结构的影响，进行了相应的计算机模拟，初步结果如图2所示.其中：CatA为(2R, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；CatB为(2S, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；key step为关键步；transformation为转化.在C3位引入SiMe3可有效增加脯氨酸C2位附近的空间位阻，这将为实现催化过程良好的立体选择性控制提供重要的辅助作用，同时也在一定程度上支持了催化剂结构设计的合理性.

图1 L-脯氨酸的结构修饰及一些类似物示例

图2 催化剂结构设计及模拟

首先，以简单的L-脯氨酸为起始原料合成了C3-SiMe3取代的脯氨酸衍生物中间体III，具体的合成路线如图3所示.其中：CbzCl为苄氧酰基氯；rt为室温；DMAP为4-二甲氨基吡啶；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DCM为二氯甲烷；Pd(OAc)2为醋酸钯；BQ为对苯醌；DMA为二甲胺；Ar为氩气；yield为收率.首先，利用苄氧羰基(Cbz)保护L-脯氨酸中的氨基得到中间产物I，随后I与辅助剂8-氨基喹啉反应得到(S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯II，然后利用文献[23]开发的钯催化酰胺导向的羰基β位C(sp3)-H直接硅烷化反应，与六甲基二硅烷反应即可得到关键中间体(2R,3R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯III.随后，中间体III在Pd/C催化作用下脱除Cbz保护基团得到酰胺中间体IV，在后续的辅助基8-氨基喹啉脱除过程中发现，在酸性条件下进行脱除可以使得C2位手性中心的构型基本保持，后续通过结晶纯化即可顺利获得CatA，如图4(a)所示.当用碱脱酰胺时，C2位手性中心会发生不同程度的翻转，而C3位构型不变.通过条件筛选发现，在NaOH的乙醇溶液中脱除辅助基时可以使C2位的手性中心完全翻转，获得CatB，如图4(b)所示.

图3 中间体 III 的合成路线

图4 Cat A和Cat B的合成路线

为了考察CatA、CatB的催化性能，本文尝试将CatA应用于对硝基苯甲醛与丙酮的不对称aldol反应[35]，36 h后可以57%的收率和90.05∶9.5的对映体比率(er)实现目标产物的合成，如图5(a)所示，其中：toluene为甲苯；x为摩尔分数.将CatB应用于亚胺与3-甲基丁醛的不对称Mannich反应[36-37]中，36 h后可以60%的收率和99.5∶0.5的对映体比率实现目标产物的合成，如图5(b)所示.其中：DMSO为二甲基亚砜；dr表示非对映选择性.以上结果初步展示了C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化剂良好的催化性能，有关该催化剂的进一步应用研究及结构开发正在进行中.

图5 Cat A和Cat B的应用

2 实验部分

2.1 化合物I的制备

在50 mL茄型瓶中，将L-脯氨酸(20 mmol, 2.30 g)溶于NaOH溶液(12 mL, 2 mol/L)中，0 ℃下向体系中缓慢滴加氯甲酸苄酯(22 mmol, 3.75 g, 3.14 mL).TLC(薄层层析色谱)确定反应完成后，向体系中加入10 mL乙酸乙酯，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩除去溶剂后，粗产品利用硅胶柱色谱分离纯化即可得化合物I(4.73 g, 产率 95%).

2.2 化合物 II 的制备

在100 mL茄型瓶中，将化合物I(10 mmol, 2.49 g)溶于干燥的二氯甲烷(30 mL)中，随后向体系中依次加入8-氨基喹啉(10 mmol, 1.44 g)、4-二甲氨基吡啶(3 mmol, 366 mg)，体系冷却至0 ℃后缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15 mmol, 2.88 g)，室温下反应过夜.TLC确定反应完成后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(35 mL), 分离出有机相，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后过滤除去固体，减压浓缩除去溶剂后的粗产品利用硅胶柱色谱分离纯化，即可得化合物II(3.38 g, 产率90%).

2.3 化合物 III 的制备

在25 mL茄型瓶中，将化合物II(4 mmol, 1.50 g)溶于8 mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，随后向体系中依次加入Pd(OAc)2(0.4 mmol, 83.2 mg)、对苯醌(16 mmol, 1.73 g)、六甲基二硅烷(40 mmol, 5.84 g, 7.95 mL)、NaF(4.8 mmol, 201.6 mg)，Ar保护下110 ℃下反应24 h.TLC确定反应完成后，冷却至室温，加入5 mL水，分离出有机相，水相用乙醚(3×5 mL)萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去有机相后，粗产品经硅胶柱色谱分离纯化即可得到化合物III(1.54 g, 产率86%).

2.4 化合物IV的制备

100 mL茄型瓶中将化合物III(3.3 mmol, 1.48 g)溶于30 mL甲醇中，向体系中加入Pd/C(质量分数w(Pd)=5%, 150 mg)，室温条件H2氛围下反应过夜.TLC确定反应完成后，硅藻土过滤、减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱色谱分离即可得化合物IV(816.4 mg, 产率79%).

2.5 Cat A的制备

15 mL干燥带磁子的反应管中将化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)溶于2 mL浓盐酸中，100 ℃、Ar保护下反应48 h.TLC确定反应完成后减压浓缩，随后向体系中加入水，并用少量1 mol/L NaOH溶液调节体系PH至中性，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化，产物重结晶后即可得CatA(31.1 mg, 产率83%).

CatA(2R, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固体.1H NMR(400 MHz, D2O)δ4.3(d,J=8.8 Hz, 1H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.3-3.1(m, 1H), 2.3-2.1(m, 1H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.8-1.6(m, 1H), 0.3-0.1(m, 2H), 0.1(s, 7H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ176.3, 66.5, 48.9, 33.4, 28.8,-0.6.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 5.

其中：s为单重峰; d为双重峰; m为多重峰;J为自旋耦合的量度称为自旋的耦合常数;δ为化学位移.

2.6 Cat B的制备

15 mL干燥带磁子的反应管中将化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)，NaOH(4 mmol, 160 mg)溶于2 mL的无水乙醇中，100 ℃、Ar保护下反应 24 h.TLC确定反应完成后减压浓缩，随后向体系中加水稀释，二氯甲烷(3×5 mL)萃取，分离出有机相，水相用适量氢离子交换树脂调节PH至中性，随后水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离纯化即可得CatB(28.1 mg, 产率75%).

CatB:(2S, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固体.1H NMR(400 MHz, D2O)δ3.7(d,J=11.1 Hz, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 2.3-2.2(m, 1H), 1.9-1.7(m, 1H), 1.5-1.4(m, 1H), 0.1(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ174.8, 64.8, 46.1, 30.6, 27.9,-3.9.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 8.

3 结语

本文以L-脯氨酸为起始原料，利用Pd催化直接C(sp3)-H硅烷化反应为关键步骤，设计合成了两种新型的C3-SiMe3取代的脯氨酸催化剂，并用核磁共振波谱、高分辨质谱对其进行结构表征，其催化性能也分别通过对硝基苯甲醛和丙酮的分子间aldol反应、亚胺与β-甲基丁醛的分子间Mannich反应得到了成功验证.通过这种直接C-H键活化的方式在脯氨酸结构中引入硅基取代基丰富了脯氨酸结构的衍生手段，同时也为开发新型的含硅有机小分子催化剂提供了新的途径.