新生儿无乳链球菌化脓性脑膜炎临床特征及药敏分析

孙雪荣 崔凯洁 孙佰秀 徐莉莉

[摘要] 目的 分析新生儿无乳链球菌（GBS）化脓性脑膜炎的临床特征、药敏试验特点以及治疗转归情况，为其早期诊断和科学治疗提供理论依据。方法 对2014年7月—2019年7月青岛市妇女儿童医院收治的30例新生儿GBS化脓性脑膜炎的临床资料进行回顾性分析。结果 30例病儿主要临床表现为反应差、发热和气促，18例出现惊厥（其中1例死亡，4例放弃治疗，其余出现不同程度并发症）。C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）水平均增高;血和（或）脑脊液培养出GBS共49株，均对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、万古霉素和利奈唑胺100%敏感。头颅MRI或CT检查21例异常，其中合并颅内出血6例，室管膜炎4例，硬膜下积液4例，脑积水3例。平均抗菌药物治疗时间为（42±15）d;获得药敏试验结果后使用万古霉素联合美罗培南21例，万古霉素联合头孢菌素类7例，美罗培南联合头孢菌素类2例。经治疗，治愈17例，好转5例。结论 GBS脑膜炎是新生儿期较严重的感染性疾病，疗程长，易出现并发症，疾病早期缺乏特异性临床表现，临床医师可结合炎症血清学指标（CRP和PCT）的检测进行早期识别，避免漏诊和误诊。在抗菌药物使用前及时进行血培养和脑脊液培养，根据药敏试验结果足量和联合使用强效抗生素对该病病儿非常重要。

[关键词] 脑膜炎，细菌性;婴儿，新生;无乳链球菌;疾病特征;微生物敏感性试验

[中图分类号] R722.13

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2021）04-0586-03

无乳链球菌亦称B族链球菌（GBS），常定植于成年女性生殖道，5%～35%的孕妇阴道可检出GBS，且无任何临床症状[1]。新生儿GBS感染可引起败血症、脑膜炎和肺炎等，感染途径包括早发型的母婴垂直传播以及晚发型的母亲和婴儿之间的密切接触传播。近年来，我国新生儿GBS感染引起的败血症和化脓性脑膜炎发病率均呈上升趋势，新生儿感染患病率高[2]。感染早期症状无特异性，易误诊或漏诊，且并发症多，预后差。本研究分析总结了我院收治的新生儿GBS化脓性脑膜炎的临床特征、药敏试验特点以及治疗转归情况等，旨在为我国新生儿GBS感染的临床诊治提供理论依据。

1 临床资料

1.1 研究对象

本研究选取2014年7月—2019年7月青岛市妇女儿童医院NICU收治的30例GBS感染的新生儿为研究对象，均通过微生物病原学培养证实。纳入标准：所有病例均符合《实用新生儿学》第4版的化脓性脑膜炎诊断标准[3]，病儿具备感染和化脓性脑膜炎的临床表现，脑脊液常规和生化结果符合化脓性脑膜炎诊断标准或脑脊液细菌培养阳性。在此基础上，血培养和（或）脑脊液培养培养出GBS者诊断为GBS化脓性脑膜炎。生后1周内发病为早发型，1周后发病为晚发型。排除标准：①合并先天畸形者;②合并巨细胞病毒、梅毒和真菌感染者;③先天性免疫缺陷者。

1.2 一般情况及临床表现

本组30例病儿，男性20例，女性10例;胎龄为37+6～41+2周，中位数为39+1周;出生体质量为2 250～4 400 g;剖宫产10例，经阴分娩20例;早发型12例（11例为顺产），晚发型18例（9例为剖宫产）;发病年龄为1 h～28 d;喂养方式：母乳喂养16例，混合喂养9例，配方奶喂养4例，另有1例未开奶。入院时主要临床表现为反应差及体温异常，具体表现为反应差27例，发热26例，气促17例，吃奶差14例，呻吟13例，烦躁易激惹11例，嗜睡11例，发绀9例，前囟饱满19例，惊厥18例，肌张力高或低下15例，腹胀10例，三凹征阳性6例。

1.3 实验室及辅助检查

1.3.1 血常规及脑脊液检查 血常规白细胞降低10例（（1.00～2.94）×109/L），升高10例（（16.30～36.80）×109/L），正常10例;血小板降低9例（（24～81）×109/L），增高11例（（391～1 037）×109/L），正常10例;C-反应蛋白（CRP）全部增高，平均水平为（9.53～175.36）mg/L，有2例>192.00 mg/L;降钙素原（PCT）除6例未查外均增高，平均水平为（1.94～74.22）μg/L，有5例>100 μg/L。脑脊液检查白细胞均增高，<1 000×106/L者16例，（1 000～5 000）×106/L者9例，>5 000×106/L者5例;葡萄糖含量降低28例，其中<0.50 mmol/L者10例，0.50～2.54 mmol/L者18例;蛋白含量均增高，平均水平为（92.20～420.00）mg/L。

1.3.2 GBS培养及药敏试验 30例病儿均进行脑脊液培养和血培养，脑脊液培养21株阳性，血培养28株阳性，共分离49株GBS。药敏试验结果显示，49株GBS对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、万古霉素、利奈唑胺100%敏感，对莫西沙星、左氧氟沙星、红霉素、环丙沙星、克林霉素等耐药率均超过70%。

1.3.3 影像学和脑电图检查 25例行颅脑MRI和（或）CT检查，有21例异常，其中合并颅内出血6例，室管膜炎4例，硬膜下积液4例，脑积水3例。10例行脑电图检查，6例异常，其中3例重度异常。

1.4 治疗与转归

本组30例病儿经验性使用抗菌药物，初始选用青霉素类或头孢菌素类抗生素23例，美罗培南7例。13例因病情进展迅速，在初始头孢菌素应用24～48 h药敏试验结果尚未回报前即更换为美罗培南。获得药敏试验结果后使用万古霉素联合美罗培南21例，万古霉素联合头孢菌素类7例，美罗培南联合头孢菌素类2例。抗菌药物使用时间1～68 d，使用时间不足1周者有6例死亡或放弃治疗，余者使用时间21～68 d，平均（42±15）d。经治疗，治愈17例，好转5例，死亡1例，另有6例放棄治疗，1例转上级医疗单位。病程中出现惊厥的18例病儿中，1例死亡，4例放弃治疗，余者出现不同程度并发症（包括脑积水4例，脑室管膜炎4例，硬膜下积液、积脓3例，脑软化2例）。

2 讨 论

GBS是一种需氧革兰阳性链球菌，其主要毒力因素包括菌毛样结构、表面蛋白和荚膜多糖。菌毛样结构可能与细菌定植于上皮细胞有关。表面蛋白具有促进细菌与细胞外基质成分结合的作用，有文献指出表面蛋白与GBS引起新生儿的早发型感染有密切关系[4]。荚膜多糖能帮助GBS抵抗宿主吞噬细胞的吞噬作用，根据其结构不同至今已发现10种血清分型（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ～Ⅸ）。新生儿GBS感染主要由血清型Ⅲ型所致[5]，Ⅲ型GBS对血管内皮细胞、绒毛膜和新生儿肺脏等有很强的黏附能力，难以清除，导致感染严重。正常情况下GBS是一种定植于人体下消化道及泌尿生殖道的条件致病菌，孕妇的GBS定植率及发病率要高于其他群体，是引起新生儿期化脓性脑膜炎的主要病原之一[6]。

新生儿GBS感染分为早发型感染和晚发型感染，早发型（于出生1周以内发病）病儿，多在48 h内出现症状，感染途径多为母婴垂直传播。本研究中，12例为早发型，其中11例顺产，很有可能与母亲分娩过程中经产道感染有关。晚发型（在出生1周以后发病）病儿，感染途径多为水平传播，症状多表现为发热。本研究18例为晚发型，其中14例为母乳喂养，4例为混合喂养，考虑GBS感染与母婴密切接触有关。

在实验室检查方面，本组30例病儿的CRP均升高，PCT除6例未查外均升高，白细胞计数升高10例、减低10例，血小板计数异常20例。据文献报道，血白细胞计数低或极高是GBS脑膜炎的一大特点[7]。本研究中血白细胞计数增高、正常、降低者各10例，与常见细菌感染后白细胞增高不同。因此，对于就诊的新生儿检测血白细胞不增高者应引起警惕，避免漏诊或误诊。相较于血白细胞计数，CRP和PCT的升高可能更有意义，二者是识别新生儿存在感染的重要指标。本文脑脊液检查白细胞30例均增高，蛋白含量也均升高，糖含量28例降低，有2例初诊时分别为5.24和2.58 mmol/L，3 d后复查分别降至2.43和1.95 mmol/L。可见对于疑诊化脓性脑膜炎的新生儿应及早行腰穿检查，但在起病初期，脑脊液可出现一过性正常，临床实践中应参照腰穿时的病程对结果进行合理分析，必要时需及时复查，以避免误诊或漏诊。

对本组分离得到的49株GBS进行药敏分析结果表明，GBS的耐藥现象并不严重，对临床常用的几种抗菌药物如青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、万古霉素、利奈唑胺均100%敏感，但对红霉素、克林霉素的耐药率均达到了75%以上。喹诺酮类虽具有优良的组织和细胞渗透能力，并且具有快速杀菌能力，但耐药率也达到了70%以上，且对儿童关节及软骨发育存在不良影响，故极少应用于该病新生儿。本研究中GBS脑膜炎病儿初始即选用青霉素类或头孢菌素类抗生素23例，美罗培南7例，获得药敏试验结果后使用万古霉素联合美罗培南21例，万古霉素联合头孢菌素类7例，美罗培南联合头孢菌素类2例。除外死亡和放弃治疗者，抗菌药物使用时间为21～68 d，平均（42±15）d。根据本组病儿临床治疗的疗程和抗生素的使用时间可以看出，GBS脑膜炎病儿虽然体外药敏试验对多种抗生素敏感，但临床治疗困难，疗程长且单一抗生素治疗效果差，这可能与GBS细菌本身的毒力有关。

既往多项研究表明，新生儿化脓性脑膜炎病程中发生惊厥，常提示预后不佳[8]。本研究中有18例病儿病程中出现惊厥，其中1例死亡，4例放弃治疗，其余出现不同程度的并发症。有研究表明，化脓性脑膜炎可导致缺血低氧以及炎性递质的释放等，破坏脑内兴奋性和抑制性神经递质系统活动的平衡，使新生儿期脑内抑制性受体和神经递质相对不足，神经细胞和突触的兴奋性增高，神经网络的兴奋性和抑制性活动相对不平衡，从而导致惊厥发生[9]。因此，对于并发惊厥的病儿应引起重视。

综上所述，新生儿GBS脑膜炎对新生儿的危害极大，其早期临床表现缺乏特异性，CRP和PCT的升高应引起临床医师的高度重视，早期的实验室检查特别是血、脑脊液培养是确诊的关键，一旦确诊感染，根据药敏试验结果及时足量并联合使用抗菌药物可以有效治疗并改善预后。

[参考文献]

[1]徐蓉，周凯鑫，孙景勇. 新生儿无乳链球菌医院感染的分子流行病学研究[J]. 中华检验医学杂志， 2018，41（5）：352-355.

[2]鞠慧群，贝斐，孙建华. B族链球菌感染所致新生儿化脓性脑膜炎临床特点分析[J]. 中国新生儿科杂志， 2016，31（3）：178-181.

[3]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 4版. 北京：人民卫生出版社， 2011：349-351.

[4]NAGAO P E. Chapter 99-Streptococcus agalactiae （Group B streptococci）[M]//TANG Y W， SAILS A. Molecular medical microbiology. 2nd ed. London： Elsevier， 2015：1751-1767.

[5]TIBUSSEK D， SINCLAIR A， YAU I， et al. Late-onset group B streptococcal meningitis has cerebrovascular complications[J]. The Journal of Pediatrics， 2015，166（5）：1187-1192.e1.

[6]陈敏霞，周伟，唐娟，等. 不同病原所致新生儿细菌性脑膜炎急性期脑功能评估[J]. 中华实用儿科临床杂志， 2016，31（12）：915-918.

[7]耿海峰，杨斌，朱雪萍. 新生儿化脓性脑膜炎53例临床分析及其无乳性链球菌脑膜炎特点[J]. 中华临床医师杂志（电子版）， 2016，10（5）：751-754.

[8]LIN M C， CHI H， CHIU N C， et al. Factors for poor prognosis of neonatal bacterial meningitis in a medical center in Northern Taiwan[J]. Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi， 2012，45（6）：442-447.

[9]GRANELLI S L， MCGRATH J M. Neonatal seizures： diagnosis， pharmacologic interventions， and outcomes[J]. The Journal of Perinatal & Neonatal Nursing， 2004，18（3）：275-287.

（本文编辑 马伟平）