慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的QTc延长与住院风险的相关分析*

宋 薇 张 强 娜合木古丽·阿依达尔汗 金 洪 富蕾蕾 谭明旗△

【提 要】 目的 探讨QT间期延长对于慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者病情严重程度影响以及患者再入院预测价值。方法 回顾分析中国医科大学附属盛京医院2018年1月至2019年6月确诊AECOPD患者240例，收集性别、年龄等基本资料。将患者分为正常QTc以及QTc延长两组，分析两组患者基本临床特点、住院时间以及病死率等。采用多元logistic回归探讨AECOPD患者再入院的危险因素。结果 QTc延长组的患者年龄较大，体重指数(body mass index，BMI)较高，低钾血症、低血氧患者比例较多。肌钙蛋白值差异有统计学意义(P<0.001)。心电图相关变量显示，QTc延长与心率升高有关，电导异常明显增多。QTc延长的患者中死亡率以及再入院率更高，合并更多的并发症。logistic回归提示，QTc延长为AECOPD患者再入院的独立危险因素(OR=3.52；95%CI：1.15～22.84；P=0.015)。结论 QTc延长是AECOPD患者潜在心血管疾病的标志，QTc延长的AECOPD患者出院后1年再发急性加重入院的风险较高。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种严重危害人类健康和生命质量的常见病和多发病。据全球疾病负担研究项目估计，2020年全球约有3.84亿COPD患者，每年大约有300万人死于COPD及其相关疾病[1]。2018年中国成人肺部健康研究(China Pulmonary Health Study，CPHS)对10个省市50991名人群调查显示，20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上高达13.7%；首次明确我国慢阻肺患者人数近1亿，且年均死亡人数可达96万[2]。AECOPD是慢阻肺自然病程中的重要事件，可导致患者住院率以及死亡率增高。最近的一项研究发现，AECOPD患者出院后4年死亡率为45%，住院死亡率高达10%[3]。COPD患者常合并多脏器合并症，许多COPD患者死于慢阻肺合并症而非AECOPD，其中COPD患者并发心血管事件发生率较高，甚至合并心脏猝死[4-5]。既往研究表明，无论是COPD还是AECOPD，常有一个或两个生物标记物的升高，与在院以及出院后预后相关。除了这些生物标记物，心电图是研究AECOPD心血管相关疾病的重要工具。有研究发现，COPD患者的QTc高于非COPD患者[5]。QT间期(指QRS波群的起点至T波终点的间距)延长是恶性室性心律失常(如尖端扭转性心动过速)和心源性猝死风险的替代指标，且既往研究证明QT间期延长是一个独立预测肺动脉高压的临床指标[6]。本研究旨在探讨慢性阻塞性肺病患者中QTc延长对住院风险的影响。

资料与方法

1.研究设计和对象

本研究为回顾性分析。研究方案经我们医院伦理委员会批准，且每位患者签署了知情同意书。

本研究对2018年1月至2019年6月240名在院的AECOPD患者进行回顾性分析。记录人口统计学特征、肺疾病、合并症、伴随药物治疗、血液指标、标准的12导联静息ECG(其中QT间期根据Bazett公式校正，QTc延长标准为男性>450毫秒，女性>470毫秒)和结局分析[3，7]。电话随访再入院信息，再入院定义为患者本次入院日期后1年内由于AECOPD出现新的症状/体征再次入院，而不考虑非AECOPD原因或AECOPD急性加重再入院的患者[8]。

2.临床测量

入院时检测血液学指标，其中低钾血症为K+<3.0mmol/L，低镁血症为Mg2+<0.5mmol/L。低氧血症和呼吸性酸中毒通过动脉血气分析确定。呼吸困难指数根据改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(modified Medical Research Council dyspnoea scale，mMRC)确定。

3.诊断标准

COPD诊断标准按照GOLD指南[9]标准执行。AECOPD定义：呼吸道症状急性恶化，导致患者需要新增治疗措施。纳入标准：患者符合重度AECOPD诊断；排除标准：严重的胸腔积液、气胸，限制性肺病等。合并已知心脏病的患者未从研究中排除。

COPD合并症指数：心血管疾病(缺血性心脏病、心脏衰竭、卒中、周围血管病)、代谢性疾病(糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征)、肌肉骨骼疾病(贫血、骨质疏松症、肌肉无力、恶病质)、心理疾病(焦虑、抑郁)、肿瘤。COPD合并症指数得分是每个类别的得分总和，最高5分，如果患者被诊断出患有至少一种属于该类别的疾病，则得分为1。

符合以下条件的可诊断为心血管疾病：年龄大于等于40岁患有冠心病、外周血管疾病、脑卒中、心肌梗死和糖尿病伴器官疾病中的任意1项；年龄大于等于60岁患有高胆固醇血症、高血压、糖尿病和外周血管疾病中的任意2项。

Charlson合并症指数具体如下：心肌梗死、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性阻塞性肺病、结缔组织疾病、消化性溃疡疾病、糖尿病(普通型 1分，伴随其他器官损害 2分)、中度到重度的慢性肾脏疾病、偏瘫、白血病、恶性淋巴瘤、实体瘤(无转移 2分，有转移 6分)、肝脏疾病(轻度 1分，中度到重度 3分)和艾滋病。

4.统计方法

结 果

1.患者临床特点

共纳入患者240例，其中QTc延长组患者74例，QTc正常组患者166例。结果显示，QTc延长组的患者年龄较大，BMI较高，心血管疾病、Charlson和COPD合并症较高、低钾血症、低血氧患者比例较多。此外，本研究发现，QTc延长组肌钙蛋白值与QTc正常组相比，差异有统计学意义(P<0.001)。心电图相关变量显示，QTc延长组心率升高，电导异常增多。两组患者住院时间不存在差异，但QTc延长的患者中死亡率增高(P<0.001)。1年内再入院患者数高于QTc正常组(见表1)。

表1 QTc正常组与延长组患者基础资料比较

2.AECOPD患者1年内再入院与未再入院的危险因素分析

1年内未再入院患者188例，再入院患者52例，分析提示年龄、性别、BMI、FEV1占预计值%、mMRC、目前吸烟、低钾血症、低镁血症、肌钙蛋白、呼吸酸中毒、低氧血症、心率、QTc间期、心电图传导、心电图节律、COPD 合并症指数两组间差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。将以上有差异的变量作为自变量，患者1年内是否再入院作为因变量，先对变量进行量化赋值，变量赋值情况见表3。经多因素logistic回归分析结果显示，QTc间期延长是导致重度慢阻肺急性加重患者再入院的独立危险因素(OR=3.52；%95CI：1.146～22.837；P=0.015)。见表4。

表2 1年内再入院与未再入院患者基础资料比较

续表

表3 变量及赋值

表4 AECOPD患者再入院的危险因素分析多因素logistic回归模型

讨 论

心血管疾病是COPD患者常见和重要的合并症。既往多项研究均证实AECOPD患者心血管疾病发病率增高[10]，相关猝死风险、90天死亡率[11]以及整体死亡率均有升高[12-14]。QTc间期是指将QT间期进行校正心率影响后转换的数值，正常窦性心律时，QT间期正常范围为0.36～0.44s。通常情况下认为，超过0.44 s即为QTc间期延长。QT间期与ECG导联间存在空间变异性，其延长经常发生在心室复极延长时，反映了心室舒张功能的异常，能够体现出交感神经功能对心脏电生理活动的作用。由于其异常可提示潜在室性心律失常的发生，QTc延长可作为心血管疾病的潜在标志[15]。

本研究中患者多为老年人，约30%患者可见QTc延长，QTc延长组较正常组年龄大。AECOPD患者的气道阻塞以及肺过度通气除了对心电轴产生直接影响外，还会间接影响QTc间期[13]。对比两组患者，肌钙蛋白和心电图电导异常与QTc延长相关，可能是因为患者在AECOPD期间出现了不明原因的潜在心血管疾病；或由于右心室压力增加导致肌钙蛋白升高以及电导异常[14]。低钾可引起QTc延长，本研究也发现QTc延长组中低钾患者较多。QTc延长组低氧血症患者较多，慢性缺氧会引起血管收缩进而引起心血管疾病。QTc延长组患者BMI较高，主要考虑为超重及肥胖引起心血管疾病导致。本研究发现，QTc延长患者死亡率以及再入院率较高，差异具有统计学意义，且QTc延长患者合并较多的合并症，提示对比于QTc正常组，QTc延长患者病情较严重，且再入院的几率更高。采用多水平模型分析数据[15]，发现两组中，性别、吸烟史、FEV1%、mMRC、镁离子等差异无统计学意义。

本研究中慢阻肺患者QTc延长组死亡率高于正常组，符合既往研究COPD中QTc延长的发生率随COPD严重程度而增加，死亡率增高的结果[5，16]。但Armsrtong等人检查了无心血管疾病的门诊患者，发现只有在患有严重COPD(FEV1<50%)的患者中，长QT与疾病严重程度相关[17]。而本研究发现QTc延长与正常患者中FEV1无明显差异，考虑其有可能与选择稳定期慢阻肺患者的肺功能结果相关，也可能与没有除外合并心血管疾病患者有关。既往有研究证明，在无心血管疾病的大型多人种人群队列研究中，男性肺功能恶化与QTc延长存在相关，而女性则没有，与QTc相关的心律失常的风险可能存在性别差异。本研究未得出相关结论，为了进一步明确是否有性别差异，需要大样本的研究。本研究考虑QTc延长组与正常组间肺功能差异无统计学意义，性别间差异无统计学意义。这可能与本研究采取的慢阻肺患者样本疾病程度以及未排除心血管疾病相关[18-19]。既往研究中，对于低血钾是否为QT延长的一个危险因素有所争议，本研究发现低钾血症虽然在长QTc以及正常组中略有差异，但仍需进一步完善大样本试验以进一步明确[20]。在Oliver[3]前瞻性研究中，与无QT延长的患者相比，以Bazett公式为基础的QT延长能识别出具有高死亡率和较多基础心脏血管疾病的COPD患者，但使用Fridericia公式重新计算QTc时程，AECOPD的患病率仅为11%，这可能预示着QTc延长率可能被高估，需要大样本的临床随访作进一步评估。

研究发现QT间期异常是门诊COPD患者的长期死亡率预后的不利因素，本研究亦提示QTc延长患者再入院风险增高。各级医院包括社区医院等均相对容易获得心电图结果，操作简便，结果容易判读，易于临床更好地评估病情。因此，建议可对QTc测量值进行常规随访，作为COPD患者住院期间死亡率的预后因素。在治疗上，对于AECOPD患者，尽量避免使用会引起QTc延长的药物治疗，或用药时密切监测QTc，以免因为QTc延长而加重患者病情[20]。已有心脏病的患者如需服用延长QT间期药物，可考虑替代性药物暂缓使用延长QT的药物[17，21]。

综上，QTc间期延长的AECOPD患者病情更重，且提示潜在合并心血管疾病风险，与死亡率以及再入院率增加相关。QTc间期延长有望成为慢阻肺急性加重患者病情评估和预后的重要评估指标。本研究为小样本研究，为了使研究具有更强的普遍性和说服力，需扩大样本量进一步做多中心研究[22]。