基于列线图的中国西部MSM人群暴露前预防用药依从性预测研究*

重庆医科大学公共卫生与管理学院(400000) 潘 红 李龙飞 林 冰 马英杰 时桂倩 潘海英 钟晓妮

【提 要】 目的 本研究旨在建立男男性行为者(men who have sex with men，MSM)艾滋病暴露前预防用药(pre-exposure prophylaxis，PrEP)依从性的列线图预测模型，为基层防控人员提供可直观判断服药依从性的测量工具，以提醒服药依从性差者，从而降低其HIV新发感染。方法 采用非概率抽样法在中国重庆、四川、新疆、广西四个地区招募MSM进入临床试验，随机分为每日用药组和性行为前后用药组，每3月进行临床随访和问卷调查。共有855名MSM进入服药依从性研究。采用单因素及多因素logistic回归分析，筛选影响MSM服药依从性的因素，以构建列线图预测模型。通过一致性指数及校准曲线评价列线图模型性能。结果 随访中MSM服药依从性差的比例为58.95%。多因素logistic回归分析结果显示：性行为前后用药模式、与男性性伴发生的所有肛交行为均使用安全套、有时或经常通过互联网性伴是依从性好的促进因素，OR值分别为：1.9513、1.7660、1.5064；认为艾滋病对自己或家人的威胁大、民族为汉族等是依从性好的阻碍因素，OR值分别为0.5912、0.5495。通过bootstrapping方法验证显示列线图模型具有良好的判别能力[C-index：0.65(95%CI：0.61～0.0.69)，校正后的C-index为0.63]。结论 列线图较好地预测了MSM服药依从性，为艾滋病防控一线工作人员提供了比较直观、可视化预期服药依从性的测量工具，方便对服药者进行评估，具有一定的应用价值。

目前全球艾滋病流行形势严峻。根据联合国艾滋病联合规划署(The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS，UNAIDS)最新报告[1]，2019年全球艾滋病毒新发感染者约170万，艾滋病毒携带者已达到3800万，迄今全球约3270万死于艾滋病相关病症，其中2019年就有69万死于艾滋病相关病症。

男男性行为者(men who have sex with men，MSM)作为HIV感染的高风险人群，其感染HIV的机会是普通人群的26倍[1]。在中国，男男性行为者新发感染率呈不断上升趋势。据估计，中国艾滋病经男男同性传播比例由2006年的2.5%上升至2016年的28.0%[2-3]。降低居高不下的HIV新发感染率，采取有效预防措施减少HIV的传播和蔓延显得尤为重要。

艾滋病暴露前预防用药(pre-exposure prophylaxis，PrEP)作为一种预防策略，是目前艾滋病预防研究的热点。国内外多项临床试验已经对其有效性和安全性进行了验证[4-5]。PrEP能有效减少高危人群的HIV新发感染率，但其效果依赖于用药依从性，对于坚持服药者，PrEP可以减少高达92%的感染风险[6-7]。鉴于用药依从性会影响PrEP预防HIV新发感染的有效性，故对MSM服药依从性的准确预测和判断，进而采取有针对性的干预措施以提高服药依从性就显得尤为重要。

若PrEP策略在全国推广，工作实施者主要是疾病预防控制中心工作人员，为工作人员提供比较直观、可视化预期服药依从性的测量工具尤为重要。通过预测依从性差者可以尽早对其采取干预措施，提高服药依从性。列线图恰巧满足这一需求，它将复杂的回归方程转变为可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性[8]，方便对服药者进行评估。

因此，本研究在国家“十二五”科技重大专项课题的基础上，以中国西部重庆、四川、新疆、广西的MSM人群作为研究对象，开展PrEP预防HIV新发感染的临床试验，基于列线图对服药依从性好的概率建立模型进行预测，为疾病预防控制中心相关工作人员提供可直观判断依从性的测量工具，方便筛选出服药依从性差者进行精准干预，从而提高其服药依从性，降低HIV新发感染率。

资料与方法

1.研究对象

本研究于2013年4月-2015年9月采用非概率抽样在重庆、四川、新疆、广西地区招募研究对象并开展多中心的临床干预研究。所有的研究对象均经过严格的纳入和排除标准进行筛选。

纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2)抗HIV阴性；(3)平均每2周有1次及以上性生活；(4)试验前1月有至少一个同性性伴；(4)愿意在指导下使用研究用药并参加试验达96周。

排除标准：(1)筛选时HIV抗体阳性；(2)筛选时HBsAg或抗HBc阳性；(3)有严重心、肝(AST、ALT超过正常值上限1.5倍)、肾(BUN、Cr超过正常上限)疾病或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾病；(4)晚期肿瘤；(5)进入试验前的一年内酗酒；(6)有严重疾病，研究者认为可能影响志愿者的干预、防治或评估等。

2.研究方法

将筛选纳入研究的MSM随机分为每日用药组和性行为前后用药组。每日用药组每日口服TDF300mg；性行为前后用药组在性行为前48h～24h口服1次TDF 300mg(规格300mg/片，性行为后2h内加服1次TDF 300mg，24h内服药量不超过300mg(由Pharmacare Limited Trading as Aspen Pharmacare生产，批准文号为H20080319)，每3月对研究对象进行临床随访和问卷调查。

本研究服药依从性使用全程的PrEP服药率来评价，服药率=随访期间实际使用的药物总数/在随访期间应服用药物的总数，服药率≥0.8依从性高，服药<0.8依从性低。

3.研究内容

社会人口学特征(年龄、户口、民族、文化程度、就业情况、婚姻状况、个人月均收入)，艾滋病相关知识、态度和行为(HIV知识得分、艾滋病毒检测、HIV咨询、HIV的严重程度、周边MSM人群艾滋病感染比率、艾滋病对自己/家人威胁程度、性行为方式、过去一个月是否有无保护肛交行为、安全套使用情况、互联网寻找性伴频率、饮酒频率、性病史、商业性服务行为情况、吸毒史)，PrEP服药情况。

4.质量控制

本研究试验方案由卫生统计学、流行病学、心理学以及传染病学等多学科专家共同制定。通过重庆医科大学伦理委员会审批(审批号：2012010)。参与研究的每位调查随访人员和专业技术人员均经过严格培训。所有研究对象均签署试验知情同意书，并告知对其进行隐私保护，参加研究和研究中的个人资料均属保密，且在整个随访研究中，我们会对每个受试者进行唯一编号，通过编号(ID号)来确定受试者身份，以减少由于私密性造成的结果偏差。

5.统计学分析

采用χ2检验比较不同特征MSM的服药依从性的差异，将P值≤0.1的变量纳入logistic回归，构建预测模型，并通过rms程序包建立列线图。使用bootstrap法进行内部验证并计算一致性指数。采用SAS 9.4、R4.0.2进行数据的统计分析。

结 果

1.男男性行为者服药依从性的单因素和logistic回归分析

本次研究共纳入855名MSM的PrEP依从性调查，其中服药依从性好者351名(41.05%)、服药依从性差者504名(58.95%)。单因素结果显示：用药模式、艾滋病知识得分、艾滋病对自己或家人威胁、互联网寻找性伴频率、饮酒频率等在服药依从性上的差异具有统计学意义(P<0.05)。其他因素无统计学差异，见表1。

表1 MSM服药依从性的单因素分析结果

以服药依从性为因变量(依从性高=1，依从性低=0)，进行二元logistic回归分析。结果显示：性行为前后用药模式、与男性性伴发生的所有肛交行为均使用安全套、有时或经常通过互联网寻找性伴是依从性好的促进因素，OR值分别为：1.9513、1.7660、1.5064；认为艾滋病对自己或家人的威胁大、民族为汉族等是依从性好的阻碍因素，OR值分别为0.5912、0.5495。详见图1。

图1 MSM服药依从性的logistic回归分析结果

2.预测MSM服药依从性的列线图风险模型的建立

本研究基于logistic回归模型中影响依从性的因素，建立预测依从性的列线图模型，见图2。列线图左侧为影响依从性的变量名称、得分和服药依从性的预测概率，右侧为变量的具体分类、标注了刻度的线段，包括每个变量的单项得分、总分和发生服药依从性好的概率。假定一个服药者具有以下特征：每日用药组、汉族、未婚、认为艾滋病对自己或家人威胁大、与男性性伴所有肛交性行为均使用安全套、有时/经常通过互联网寻找性伴，则根据列线图，分别得0分、0分、35分、0分、70分、50分，总分为155分，所对应依从性好的发生概率为0.35，对此可以判断该服药者依从性较差。

图2 预测MSM服药依从性的列线图模型

3.MSM服药依从性的列线图模型的验证

通过bootstrapping方法验证显示该列线图模型具有良好的判别能力[C-index：0.65(95%CI：0.61～0.69)，校正后的C-index为0.63]。

对列线图模型进行验证，校准曲线描述了实际发生概率与预测概率之间的一致性。X轴表示预测的依从性好的发生概率。Y轴为实际依从性好的发生概率。对角线虚线表示一个理想的校准模型，即预测的概率与实际结果完全相同。虚线表示列线图的预测性能，虚线与理想线的拟合越接近，预测效果越好。实线表示修正后的偏差。校正图显示预测结果与实际观测结果比较一致(图3)。

图3 MSM服药依从性的列线图模型的验证

讨 论

1.构建预测MSM服药依从性列线图模型

列线图模型是一种基于logistic回归分析将结果转换为可视化图形的计算工具。它综合多个指标，然后按照一定比例在同一平面上绘制带到刻度的线段，通过简单的计算总分就可以个体化预测结局的发生概率。比传统的预测评估方法更加直观、方便，可以为研究者和工作者提供便捷有利的工具[9]。近年来在临床研究和医学实践中得到越来越多的关注和应用[9-11]。目前国内有研究就高脂血症患者用药依从性建立列线图模型，综合评估用药依从性差的发生率[12]，还有就高血压患者治疗不依从性风险的预测，借助列线图指导临床筛选高风险的患者[13]，以及构建列线图模型来预测COPD患者吸入装置使用的不依从风险等[14]，但目前国内公共卫生领域尚未有在艾滋病预防用药依从性方面的列线图模型的研究。

本研究以中国西部的855例MSM作为研究对象，依从性来源于临床随访调查，影响因素通过基线调查获取资料，构建了MSM服药依从性的可视化列线图预测模型。基层防控人员可以通过构建的列线图直观地筛选和识别服药依从性低者，并对其提前干预，以提高PrEP预防HIV新发感染的有效性，在公共卫生层面有效遏制HIV的传播。

2.提高MSM服药依从性

本研究显示，服药依从性的可干预因素有：用药模式、互联网寻找性伴频率、安全套使用情况、艾滋病对自己或家人威胁程度。在用药模式上，性行为前后用药组较每日用药组更容易发生高服药依从性，可能与这种服药模式下受试者更容易记住服药有关，性行为前后进行服药可以增强受试者的服药动机，更容易采取服药这种自我保护行为，觉得预防效果更好[15-16]。有时或经常通过互联网寻找性伴者更容易依从，说明该特征的MSM风险意识较强，但同时互联网寻找性伴是HIV阳转的危险因素[17]，提醒我们要对该感染风险高的人群进行健康教育。所有肛交性行为均使用安全套者具有更强的自我保护意识，自律意识较强，更容易发生按时服药和不漏服的良好行为，因此更容易高依从。认为艾滋病对自己/家人的威胁大者更容易不依从，与先前的研究不太一致，提示本研究受试者可能对自己的疾病风险认知有偏差[18-19]，对自己风险感知的认知偏差不利于采取合理的预防措施，势必造成不注重预防或医疗服务的过度使用和浪费。提示预防工作者应该为MSM提供专业的风险咨询，积极引导该人群采取合理和适当的防护措施。本研究中服药依从性的不可干预因素有婚姻状况和民族。我们很难对其进行干预，但是有助于我们就危险因素进行早期识别，以便采取措施改善该人群的服药依从性。

本研究也有一定的局限性：首先，由于该人群的隐蔽性，我们只能通过非概率抽样获取样本，可能会导致一些偏差；其次，依从性的高或低是通过服药次数计算服药率进行判断的，而服药次数为受试者自我报告，可能有部分受试者错报实际服药次数；另外，本次研究样本量较少，模型的稳定性和精确度还需验证，后期将考虑增大样本量，对模型进行完善和优化，并对该模型进行外部验证以进一步考察预测效果。