科学家用蓝光激活青蛙胚胎中信号通路，以应对癌症的脱靶毒性

近日，伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校团队在非洲爪蟾胚胎中发现了一种Wnt信号通路，研究人员设计了低密度脂受体蛋白（LRP6，Lipoprotein Receptor-related Protein-6）回应蓝光，这种设计思路对光的强度和作用时间可进行微调，进而推广到其他涉及膜结合受体的Wnt信息通路。

LRP6系统的构建和验证

在大多数光动力学治疗应用中，经常利用光来产生活性氧等高能化学物质，这种没有精确地区分正常组织和病变组织的方法，使得靶向治疗不能产生明显的效果。

该团队有关成员表示：“我们已经证明‘蓝光一可以激活爪蟾胚胎不同身体部位的Wnt信号通路，我们设想对空间定义的细胞功能刺激，在应对脱靶毒性挑战方面具有很大的帮助。”

相关论文以《非洲爪蟾胚胎发育过程中经典Wnt信号通路的光遗传学控制》为题发表在《分子生物学杂志》上。

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由伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校比较生物科学系杨静教授、张凯教授担任共同通讯作者。

该研究成果揭示了光遗传学控制技术对动物胚胎发育具有很大的研究意义。该团队发现在光遗传学系统中，非洲爪蟾活胚胎中受体酪氨酸激酶信号传导性会更好。

目前，已经证明了细胞在脊椎动物组织中分布着Wnt蛋白，科学家在细胞相互交流方式方面取得了关键的突破，埃克塞特大学生命系统研究所的专家，已经证明了Wnt蛋白信号通路在分子和细胞水平上運动机理。

关于Wnt信号通路有两点值得关注：一是Wnt蛋白是通过较小的细胞群和细胞增殖分化而来的，其身体轴的图案有助于确定首尾部位发育中形成的位置;二是在分子水平Wnt细胞体的约束机制尚不明确。

该团队在之前的研究表明，光遗传学系统可以精确激活受体酪氨酸激酶信号传导，可推广用于新型光遗传学工具的开发。为了对这一推测进行验证，该团队将重点放在Wnt通路的研究上。为了验证基于细胞质到膜易位的光遗传学方法在Wnt通路中能够行得通，该团队选择Wnt配体的辅助受体LRP6作为研究载体。

LRP6具有如下特征，一般情况下呈现非活动状态，而且在没有配体时，LRP6不能在非洲爪蟾胚胎中显示Wnt表型。LRP6分别由一个细胞外配体结合域、跨膜域和胞质域构成。配体结合域的主要作用是调节蛋白质的活性，分子末端一旦被激活，就会触发下游细胞内的信号发生反应。

更加有趣的是，若不是很高的水平的表达，单独的LRP6c不能激活Wnt独立的b-连环蛋白信号。与预测结果一致，该团队发现，被标记的LRP6c在广泛使用的Wnt中没有引起可检测活性。相比之下，膜锚定形式显示出显着更高的活性，这表明LRP6c可能是开发光遗传学工具以通过细胞质膜易位策略控制Wnt途径的理想载体。

LRP6系统的优化原理图

杨凯表示：“在非洲爪蟾胚胎发育的过程中，Wnt可以调节大脑、脊髓和眼睛等器官的发育，并且在成年物种很多组织中贮存干细胞，Wnt信号虽不会导致组织修复失败，但其信号的加强可能引发癌症。”

由于癌症一般会涉及到较多的Wnt信号通路，该团队提出一种新的研究思路，通过带有颜色的光信号刺激分子来研究活细胞的癌症进展，结合活细胞成像，能够定量确定信号阈值，从而将正常细胞转化为癌细胞，为将来医学领域应用提供数据方面的帮助。

该团队希望，他们的研发系统可以适用于不同的脊椎动物细胞和组织，尤其是Wnt通路及其内部组成结构，如LRP6。此外，同样未经修饰的结构在人类肾脏细胞和非洲爪蟾胚胎中都有效力。在某种程度上，由于受蓝光穿透深度的限制，该策略能否真正应用于大鼠等大型动物模型的内部组织，还需要经过大量的试验进行测试。

尽管如此，转换纳米粒子和光纤导光板等技术创新，弥补了蓝光组织外显率的制约。另外，红光或红光外驱动的光基因工具可能更具优势。由于该团队的结构呈模块化，他们希望这种机械原理和主题元素可以转移到新的科学试验设计中，并且正在朝该方向努力。（综合整理报道）（编辑/克珂）