基于SEER数据库构建肺肉瘤样癌的生存预测模型

刘颖，谢彬，王梦，李一然，闫文锦，徐兴祥，闵凌峰

0 引言

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC）是一种罕见的、高度侵袭性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），由上皮癌成分和间质肉瘤或肉瘤样成分（梭形和（或）巨细胞）组成[1-4]。2004年世界卫生组织将PSC归类为肺恶性上皮肿瘤[5]，包含5个亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤及肺母细胞瘤。

由于PSC的发病率极低，临床关于PSC的报道较少，大多数都是病例报道或小型回顾性研究，对于个别PSC患者生存率预测通常是根据临床医生的个人经验。因此，通过构建列线图生存预测模型估计PSC患者预后情况，并将其结果可视化，有利于临床工作者对PSC患者的预后进行个体化评估。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究属于回顾性研究，所有病例资料均来自SEER数据库。

1.2 研究人群

通过SEER*Stat软件提取1988—2015年组织学或病理学确诊的数据。收集以下临床资料：年龄、性别、种族、婚姻状况、组织学类型、原发灶部位、分化程度、肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移状况、远处转移状况、部位特异性因子-1和部位特异性因子-2、TNM分期、手术情况、放疗情况、化疗情况、随访时间、生存状态和死亡原因。

纳入标准：（1）诊断时间为1988—2015年；（2）原发肿瘤部位限于“肺和支气管”；（3）选择ICD-O-3病理证实的多形性癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、肺母细胞瘤和癌肉瘤。

排除标准：（1）多原发性肿瘤；（2）非组织学或病理学确诊的数据；（3）外科手术信息未知；（4）无效的分期；（5）生存时间未知。

1.3 统计学方法

本研究使用了三种软件对数据进行处理、分析及绘图。使用RStudio软件（版本1.3.1093）的“caret包”将数据按照7:3的比例分为建模组和验模组，使用SPSS25.0软件进行卡方检验用于评估两组间各个变量的差异。对建模组进行单因素和多因素Cox回归分析确定影响PSC患者预后的独立因素。单因素和多因素分析的结果显示为风险比（HR）和 95%CI。基于建模组多因素分析的结果构建列线图预测模型，采用RStudio软件的“rms、foreign和survival包”建立列线图。列线图预测模型的结果分别在建模组和验模组进行验证。通过计算C-指数评估模型的准确度；校准曲线用于比较预测生存率和实际生存率的一致性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSC患者的临床特征

SEER数据库中1988—2015年非小细胞肺癌共727488例，初步诊断为PSC的3152名患者，占0.43%。1671名符合条件的PSC患者纳入了这项研究，建模组和验模组患者比例7:3，见表1。建模组和验模组各项临床特征间差异无统计学意义（P＞0.05），保证了模型的稳定性。

表1 肺肉瘤样癌患者的临床特征 (n(%))Table 1 Clinical characteristics of pulmonary sarcomatoid carcinoma(PSC) patients (n(%))

2.2 建模组PSC患者的单因素和多因素分析

单因素分析显示，年龄、性别、婚姻状况、原发灶部位、病理分化程度、组织学类型、肿瘤直径、TNM分期、手术、放疗及化疗是影响患者OS的重要因素。将单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素分析。考虑到临床应用的便利性，TNM分期系统是临床医生应用最广泛的评估预后的工具，TNM分期Ⅰ～Ⅳ期包含T期、N期和M期的信息，并且Ⅳ期和M1期之间存在共线性，因此只将Ⅰ～Ⅳ期纳入多变量分析中。

建模组单因素与多因素分析结果表明年龄、性别、组织学类型、肿瘤直径＞50 mm、TNM分期是PSC患者预后不良的独立危险因素，手术、放疗和化疗是PSC患者预后的独立保护因素，见表2。

表2 影响建模组PSC患者预后的单因素分析和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses for prognosis of PSC patients in modeling group

2.3 预测模型的构建及验证

2.3.1 列线图的构建 列线图根据多因素分析中各个变量对预后的影响程度，对每个变量进行赋值，最后相加得分从而对患者预后的评估进行可视化。建模组多因素分析结果显示年龄、性别、组织学类型、肿瘤直径＞50 mm、TNM分期、手术、放疗和化疗是PSC患者预后的独立影响因素。以上述8个变量构建列线图生存预测模型，通过绘制列线图预测PSC患者3年、5年总体生存率，见图1。

图1 PSC患者总生存率的列线图预测模型Figure 1 Nomogram prediction model for overall survival of PSC patients

2.3.2 预测模型的验证及预测价值评估 通过C指数、校准曲线对列线图预测的结果进行验证。建模组中，通过计算得出C指数为0.790（95%CI:0.776～0.804）。验模组计算得出C指数为0.781（95%CI:0.759～0.803），说明预测模型具有较高的准确度。建模组和验模组的列线图预测的3年和5年校准曲线都接近45°，说明预测生存率与实际生存率基本一致，说明列线图预测模型预测的生存率与患者实际的生存率接近，见图2。

图2 建模组(A,B)和验模组(C,D)3年和5年生存率的校准曲线Figure 2 Calibration curves of 3-and 5-year survival rates of training cohort(A,B) and validation cohort(C,D)

3 讨论

PSC是一种罕见的肺部恶性肿瘤，占NSCLC的0.1%～0.4%[6]，我们在SEER数据库中发现PSC占NSCLC的0.43%。由于PSC发病率极低，目前临床上关于PSC的研究大多数是个案报道或小型回顾性研究，我们利用SEER数据库收集了PSC患者总共1671例。本研究发现，PSC多见于60岁以上的男性患者，白种人占多数，大多数病理分化程度差或者未分化，超过一半的患者确诊时已达Ⅳ期。建模组多因素分析显示性别、年龄、组织学类型、肿瘤直径＞50 mm以及TNM分期是肺肉瘤样癌患者预后不良的独立危险因素，手术、放疗及化疗都是改善PSC患者预后的独立因素。通过建模组多因素分析的结果构建列线图，预测PSC患者的3年和5年总体生存率，通过C指数、ROC曲线及校准曲线在建模组和验模组进行验证，结果显示了列线图具有较好的预测能力，可为临床医生对PSC的预后进行个体化评估提供参考。

有研究表明PSC患者多数诊断年龄在60～70岁[7]，除了肺母细胞瘤多数诊断年龄在40岁左右，年龄是影响预后的独立危险因素，与本结果一致。不同种族的PSC患者均有报道，但由于人数稀少，没有在不同种族群体中报告确切的发病率。与之前研究一致[8]，种族差异对PSC患者的预后并无影响。

PSC最常见的部位是肺上叶，其次是肺下叶[8-11]，我们无法确定其临床意义或任何潜在机制。与之前的研究一致，大多数PSC患者分化程度差或未分化，正如文献所言“PSC是分化程度差的NSCLC的一种亚型”[10]。本研究显示PSC最常见的病理类型是梭形细胞癌和巨细胞癌，其次是多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。之前的研究发现多形性癌是最常见的PSC类型[12]，这或许与PSC组织学上的异质性、多形性有关。此外，我们发现肿瘤直径＞50 mm的PSC患者预后差且是影响PSC预后的独立危险因素，既往研究也发现肿瘤直径影响患者预后[13]，这可能是肉瘤样癌组织成分与肿瘤直径相关，肿瘤直径越大，其肉瘤组织成分越多，故预后越差。本研究发现大多数患者在诊断PSC时已经Ⅳ期，预后极差，这是由于PSC的高度侵袭性、转移倾向以及临床症状不典型[1,14]。

PSC侵袭性强，手术切除复发率高，所以目前PSC的治疗方式是以手术为主，放化疗为辅的综合治疗[15]。目前临床上关于手术联合放疗的PSC患者的研究很少，我们无法真正评估放疗是否有效。目前PSC患者的辅助或新辅助化疗有效性还存在争议。Maneenil等研究发现接受新辅助和（或）辅助化疗的PSC患者的中位生存期延长，手术加新辅助化疗或辅助化疗是影响生存的预后因素[16]。Lin等报告了33例接受辅助或新辅助化疗的PSC患者，这些患者没有显示出生存优势[17]。在一项87例PSC患者的报道中，接受术后辅助化疗的患者预后并无改善。Chaft等ⅠB～ⅡA期患者围手术期化疗没有显示好的疗效，病理分期为ⅡB～ⅢA的患者接受围手术期化疗后，无病存活率显著提高[18]。目前辅助化疗的作用差异，可能与PSC患者对化疗药物敏感度不同有关。总的来说，本研究发现手术、放疗及化疗都能改善PSC患者的预后，所以对于可切除的PSC患者，我们建议手术联合放化疗。

列线图目前已广泛作为临床肿瘤学的实用工具，在多种类型的癌症中已被证明较传统分期系统有优势[19]，通过对重要的预后因素来量化风险，并在此基础上建立了模型，可以通过量化后的得分来计算任何个体患者特定结果的总体可能性[20]。我们通过列线图将影响PSC患者预后的因素进行可视化，同时在建模组和验模组评估列线图模型的预测能力。建模组和验模组C指数分别为0.790（95%CI:0.776～0.804）和0.781（95%CI:0.759～0.803），说明预测模型具有中等准确度。建模组和验模组的3年和5年校准曲线都提示预测和实际生存率基本一致，预测模型可靠。由于PSC的罕见性，目前国内尚无关于PSC预后预测模型的构建，临床医生对PSC患者生存率的评估常根据个人经验，主观性较强。通过列线图对影响PSC患者预后的独立因素进行量化打分，将其预后结果可视化，临床医生可参考本研究结果预测PSC患者的生存率。

本研究的优势在于SEER数据库中包括较多的PSC患者，较以往的小型回顾性结果更具可靠性，使临床工作者更好地了解影响PSC患者的预后因素；此外，通过建立列线图生存预测模型可以一定程度上预测PSC患者的生存率。但本研究也存在一定局限性：（1）回顾性研究会导致选择偏倚；（2）SEER数据库没有提供吸烟史、临床症状、实验室检查、影像学检查甚至基因检测等数据；（3）SEER数据库中未记录患者术后复发情况，化疗信息只收录了是否化疗，放疗信息只有部位、部分技术；（4）由于PSC发病率极低，目前我们尚未对结果进行体外验证。

迄今为止，对于肺肉瘤样癌缺乏大型前瞻性多中心研究，其预后仍有待进一步研究。本列线图可预测PSC患者的生存率，但研究的样本量有限，仍需临床上收集大量样本进一步分析和验证。