直肠应用吲哚美辛栓对于经皮胆道支架植入术后高淀粉酶血症和胰腺炎的预防作用：一项倾向性匹配分析研究

许晨 杨魏 任健吾 周卫忠 刘圣 施海彬

经皮胆道支架植入术（percutaneous transhepatic biliary stent insertion，PTBS）因其安全有效，且能够有效提高患者生存质量，已成为恶性胆道梗阻的常规姑息性治疗方式[1-3]。急性胰腺炎是PTBS术后的严重并发症之一，既往文献报道其发生率为3.5%～25.0%[4-9]。虽然大多数患者表现为轻度胰腺炎，经保守治疗后即可恢复，但仍有极少数会发展为重症，诱发全身炎症反应和多器官功能衰竭，甚至危及生命[10-11]。而且，即使为轻度胰腺炎，也依然会导致患者住院时间延长且费用增加，影响治疗效果。因此在临床工作中寻找一种安全有效的预防方法具有重要意义。

吲哚美辛作为非甾体类消炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）的一种，在预防内镜逆行胰胆道造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）术后胰腺炎的发生中呈现出良好的作用。近年来，不乏有大样本的前瞻性对照研究报道吲哚美辛可有效降低ERCP术后胰腺炎的发生率[12-14]。此外，包括欧洲内镜协会在内的多个指南推荐术前或术后直肠应用吲哚美辛栓以预防胰腺炎的发生[15-17]。与ERCP相比，PTBS患者术前常规使用吲哚美辛是否也能显著降低其术后血淀粉酶的水平及胰腺炎的发生率，目前尚无文献报道。

倾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）是一种基于个体的倾向得分值而进行匹配分析的统计方法。本研究以回顾性收集的接受PTBS治疗的恶性胆道梗阻患者的临床资料为基础，采用PSM法平衡掉组间的混杂因素，然后再对比两组疗效，有效减少了非随机设计下混杂因素带来的偏倚，使研究结果更具说服力[18]。本研究的目的在于探究术前直肠应用吲哚美辛栓预防术后高淀粉酶血症和胰腺炎的有效性和安全性，以评估其在PTBS患者中的应用价值。

资料与方法

一、一般材料

回顾性收集2019年6月至2021年1月于我科收治且行PTBS术的恶性胆道梗阻患者的临床资料。纳入标准为：（1）所有患者均经肿瘤病理或影像学、实验室检查诊断为恶性胆道梗阻；（2）患者术前及术后的血清学指标齐全。排除标准：（1）3个月内有胰腺炎病史；（2）胰腺切除病史；（3）胆肠吻合口狭窄所致的胆道梗阻。根据既往文献结果[6,8,19]及临床经验，将下述因素纳入匹配分析：性别、年龄、原发肿瘤类型、梗阻部位、术前血清淀粉酶（serum amylase，AMS）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、白细胞（white blood cell，WBC）、支架数目、碘-125粒子条植入、外引流管植入、术中胰管显影以及支架末端释放位置。研究期间共计纳入141例患者，其中吲哚美辛组29例，未用药组112例，筛选流程见图1。

图1 流程

二、方法

（一）术前准备

向患者及家属交代治疗意义及可能的并发症，并在术前签署书面知情同意书。患者术前禁食12 h，同时常规行血常规、生化、凝血和血清淀粉酶检测。利用CT和/或磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）评估胆管狭窄及肿瘤情况。排除药物禁忌症后，于术前30 min给予患者吲哚美辛栓（宜昌人福药业）100 mg纳肛。

（二）操作步骤

使用2%利多卡因（5 mL）进行局部麻醉，经右侧腋中线第9肋和/或剑突下用22G Chiba针（Cook，美国）对肝内胆管进行穿刺，然后引入套管造影。选择合适的胆道分支，在透视下调整穿刺角度。成功穿刺后，引入0.018 in微导丝，然后退针并交换入6 F三件套管鞘。将三件套管鞘送入肝内肝管，引入0.038 in超滑导丝，然后试探着通过梗阻段进入十二指肠。成功后退出管鞘并交换入6 F导管鞘。透视下精确定位，通过导丝引导经鞘植入胆道金属支架，使其位于狭窄部位。注意支架首尾末端应比狭窄节段长1.5～2 cm。若行粒子植入，则经另一导丝置入5 F长鞘后引入碘-125粒子条然后释放。最后经外鞘注入少量稀释造影剂，显示支架开放良好，造影剂成功进入肠道。此外，若患者术前存在明确胆系感染，则保留一根外引流管。常规用明胶海绵条装入鞘内，边退鞘边推进海绵条以充填穿刺路径。本研究中共使用3种裸自膨式胆道金属支架，分别是E-Luminexx （Bard Peripheral Vascular，美国），S.M.A.R.T（Cordis，美国），Zilver（Cook，美国），直径为8 mm，长度为40～100 mm。

（三）随访与观察指标

术后常规予以保肝、护胃及抗感染等支持治疗，并于3 h及24 h后进行血淀粉酶的检测。详细观察记录患者术后临床症状。观察两组患者PTBS术后血淀粉酶水平及高淀粉酶血症和胰腺炎的发生率。若出现血淀粉酶异常升高，则予以生长抑素及禁食处理。记录两组患者胆道感染等其他支架植入后并发症和消化道出血等药物相关不良反应的发生率。

三、定义和标准

本研究中胰腺炎的诊断标准为[20]：（1）急性出现的持续性的上腹部疼痛；（2）PTBS术后血淀粉酶超过正常测定值3倍及以上；（3）典型胰腺炎的影像学表现。以上3项标准中符合2项及以上即诊断为术后急性胰腺炎。胰腺炎严重程度的诊断标准为：（1）轻度：无局部或全身并发症，无器官衰竭；（2）中度：48 h内好转的器官衰竭和/或其他并发症；（3）重度：持续存在的器官衰竭。此外，高淀粉酶血症的诊断标准为[21]：PTBS术后血淀粉酶超过正常测定值但无急性的持续性上腹痛。

四、统计学方法

对SPSS 22.0统计软件安装PS Matching模块后，按照1∶4最邻近法匹配分析两组的基线资料，卡钳值设定为0.05。计量资料若符合正态分布则以（±s）表示，若不符合则以M（P25～P75）表示，采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

一、患者基线资料

实验期间共计纳入141名具有完整临床资料且接受PTBS治疗的恶性胆道梗阻患者，其中吲哚美辛组29例，未用药组112例。经1∶4匹配后，共计110例患者纳入分析，其中吲哚美辛组22例，男13例，女9例，平均年龄67.8±13.4岁（43～89岁）；未用药组88例，男40例，女48例，平均年龄64.8±10.9岁（28～89岁）。两组患者匹配前后的基线资料见表1，匹配后的基线资料组间未见统计学差异。

二、吲哚美辛对术后血淀粉酶水平的影响

术前两组患者血淀粉酶水平无显著差异（P=0.172），但术后3 h及24 h血淀粉酶水平吲哚美辛组均显著低于未用药组（P=0.007，P=0.026），详见表2。这表明PTBS术前直肠应用吲哚美辛栓可显著降低患者术后血淀粉酶水平。

表2 两组术后血清淀粉酶水平的比较（U/L）

三、吲哚美辛对术后高淀粉酶血症及胰腺炎发生率的影响

本研究中没有中重度胰腺炎发生。两组术后胰腺炎总体发生率为11.8%，其中吲哚美辛组胰腺炎发生率为4.5%，未用药组为13.6%。两组术后胰腺炎发生率未见明显统计学差异（P=0.417）。此外，两组共有12例（10.9%）发生术后高淀粉酶血症，其中吲哚美辛组2例（9.1%），未用药组10例（11.4%）。两组术后高淀粉酶血症的发生率未见明显统计学差异（P ＞ 0.999），详见表 3。

表3 两组术后高淀粉酶血症及胰腺炎发生率的比较（%）

四、并发症

本次研究中没有与吲哚美辛相关的不良反应发生。此外，支架植入后其他并发症共有14例（12.7%），其中吲哚美辛组术后有2例（9.1%）出现胆系感染，未用药组9例（10.2%）出现胆系感染，2例（2.3%）出现穿刺口渗液。所有患者经保守治疗后好转，详见表4。

表4 两组术后并发症（%）

讨 论

虽然直肠应用吲哚美辛栓已被证实能够有效预防RECP术后胰腺炎的发生，并被国内外的指南所推荐，但是该方法对于PTBS患者是否同样有效尚需要进一步研究。本研究通过比较两组术后的血淀粉酶水平及胰腺炎的发生率，同时记录其他并发症的发生情况，发现术前直肠应用吲哚美辛栓能有效降低PTBS术后患者的血淀粉酶水平且相对安全。此外，本研究所有患者中共13例（11.8%）发生了术后胰腺炎，与既往文献报道的发生率相一致[4-9]。

本研究中，虽然吲哚美辛组术后胰腺炎的发生率（4.5%）明显低于未用药组（13.6%），但是组间差异未见统计学意义（P=0.417），这可能是由于吲哚美辛组病例数较少且PTBS术后胰腺炎本身的发生率不高所致。此外，两组术后3 h和24 h的血淀粉酶水平均具有统计学意义（P=0.007，P=0.026）。因此，我们认为术前直肠应用吲哚美辛栓有效降低了PTBS术后患者的血淀粉酶水平，且对于胰腺炎尚存在一定的预防作用。吲哚美辛的主要不良反应包括消化道出血、溃疡及肾功能衰竭等[22]，但在本研究中未见报道。此外，两组患者胆道感染或胆汁渗漏等其他支架植入后并发症的发生率相似。直肠应用吲哚美辛栓并没有增加额外并发症的风险，是一种相对安全的预防方法。

本研究中，所有患者均采取经直肠给药。与口服给药途径相比，直肠途径的生物利用度更高，接近100%，而口服给药的生物利用度约为50%～60%。此外，药物经直肠途径吸收更快，给药约30 min后即可达到浓度高峰，而口服给药约在2 h后达到药物浓度高峰[23-24]。Zheng等[25]推荐经直肠给予NSAIDs，并认为该方法安全有效地预防了ERCP术后胰腺炎的发生。最后，经直肠给药也尽可能避免了应用NSAIDs而可能引起的上消化道出血的发生。既往研究报道，无论术前或术后经直肠给药对ERCP术后胰腺炎均具有良好的预防效果[26-27]。本研究中，结合其药物动力学考虑，所有患者均采用术前半小时给药，这样在术中及手术结束时，药物浓度达到高峰，有利于充分发挥预防效果。但值得注意的是，既往文献多为内镜下的研究，关于吲哚美辛预防PTBS术后胰腺炎的具体给药时机有待于进一步的大样本前瞻性临床研究。

除吲哚美辛外，胰酶抑制剂理论上可以抑制胰腺外分泌功能从而降低胰腺的自身消化水平，理论上同样可以预防术后胰腺炎[28]。钱晓军等[29]表明在经皮肝穿刺胆管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）术中适当采用胰酶抑制剂（加贝酯），可有效防治急性胰腺炎的发生。但对于胰酶抑制剂，临床多用于治疗胰腺炎，对于其是否具有预防作用仍然存在争议。此外，由于吲哚美辛栓价格便宜，直肠给药使用方便，且短期使用无明显的副作用，因而本研究更推荐运用吲哚美辛栓预防PTBS术后高淀粉酶和胰腺炎。

本研究存在一定的局限性。首先，本文属于回顾性研究，虽然使用了PSM法对患者基线资料进行平衡，但结果的可靠性仍低于前瞻性对照研究。其次，本研究的样本量较少且两组术后胰腺炎和高淀粉酶血症的发生率未见统计学差异。此外，我们对于吲哚美辛的给药时机未予研究。因此，我们计划下一步将进行一项大样本的前瞻性对照研究，进一步明确吲哚美辛的预防作用，探讨不同的给药时机，并且加入胰腺炎炎症因子指标的检测，以探究PTBS术后胰腺炎发生发展过程中更细致的变化。

综上所述，本研究认为术前常规直肠应用吲哚美辛栓能有效降低PTBS术后的血淀粉酶水平，且相对安全，值得进一步临床研究。