性别对肝癌微创介入治疗预后的影响研究

王琦 刘博君 扈彩霞 郑加生 张永宏

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生发展中的性别差异已被学界广泛认知，但近年来对不同性别的肝癌患者的长期预后是否具有差异尚未形成共识。在日本和意大利的4项研究中，男性被确定为预后的独立危险因素，而女性则有更长的总生存期（overall survival，OS）[1-4]。此外，我们之前的一项研究也表明男性有更短的无复发生存期（recurrence-free surviva，RFS）[5]。但是，最近的一项研究报道了相反的结果，表明性别并不是HCC预后的独立预测因素[6]。

目前尚不清楚是否有必要对于肝细胞癌患者的预后随访进行性别分层，本回顾性研究旨在探讨接受经动脉化疗栓塞联合消融（以下简称为联合治疗）序贯治疗的不同性别的肝癌患者的预后指标，以便更准确地定位高危人群，并采取针对性的干预措施，以改善患者生活质量并延长患者的生存时间。

资料与方法

一、研究对象

纳入2012年1月1日至2016年12月31日于我院诊断为HCC患者806例，均接受联合治疗。排除标准：（1）Child-Pugh分级为C级；（2）继发性或转移性肝癌；（3）伴随其他恶性肿瘤；（4）血管入侵、淋巴结或远转移；（5）不完全消融。

作为一项最低风险研究，该研究符合赫尔辛基议定书，并得到我院伦理委员会的批准，患者资料得到保密处理。

二、人口统计学资料

本研究所需资料如下：（1）人口统计资料，如性别、年龄、糖尿病史、高血压史；（2）病因，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）等；（3）肿瘤相关数据，包括肿瘤数量、肿瘤大小（肿瘤最大直径）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、病毒载量；（4）血常规检查，如白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数等；（5）肝肾功能指标，如肝硬化、Child-Pugh分级、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、血清白蛋白、球蛋白、前白蛋白、碱性磷酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷 氨 酰 转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、总胆固醇、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等；（6）凝血指标：凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比值、纤维蛋白原。

三、治疗方法

由3名合格的影像学及内科医生进行手术治疗。采用改良的Seldinger方法穿刺股动脉，微导管插入肿瘤的供血动脉并注射阿霉素（辉瑞，美国）和碘油（加栢，法国）。肿瘤供血动脉血流中断被视为栓塞完全。

导管术后1周内进行消融。在穿刺部位进行局麻，并在CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）引导下完成整个消融过程。根据肿瘤的数量和大小，分别进行重叠消融、多部位消融和重复消融。为确保完全消融，应保留肿瘤周围0.5～1.0 cm的安全距离。

四、随访资料

每3个月进行一次体格检查和实验室检查，每6个月进行一次增强CT/MRI检查。RFS被定义为从诊断到首次可检测到的肿瘤复发、死亡日期或最后一次随访日期的时间跨度。OS被定义为从诊断到HCC相关死亡或到最后一次随访日期的时间跨度。末次随访日期为2019年1月1日。若患者诊断复发，则根据患者肿瘤情况继续接受导管、消融或导管联合消融疗法直至病情完全缓解。

五、统计方法

连续型数据以均数±标准差表示，采用t检验进行比较。分类资料用实际频数表示，采用卡方检验进行比较。采用标准倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）来创建可进行比较的组。Cox比例风险模型用于确定基于性别的预测复发的独立危险因素。Kaplan-Meier法计算累积的RFS和OS率，采用Log-Rank检验进行比较。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。所有数据均采用R软件（3.6.2版本）进行处理。

结 果

一、基线特征和随访结果

本研究病例具体筛查方法如图1所示。该研究包括500名男性和119名女性，平均诊断年龄为57岁。至随访结束，有405例（65.4%）复发，124例（20.0%）死亡，中位随访时间为44.8个月。中位RFS时间为25.8个月。1、3、5年的累积复发率分别为29.6%（183/619）、56.9%（352/619）和63.5%（393/619），相应的OS率分别为98.9%（612/619）、89.3%（553/619）和 82.1%（508/619）。

图1 患者筛选流程

二、基于性别的临床病理资料分析

基于性别的基线临床资料比较见表1。男性平均诊断年龄为56岁，女性为59岁（P＜0.001）。20%的男性（101/500）和11%的女性（13/119）患有糖尿病（P=0.027）。男性中有10%（49/500）发生HCV相关HCC，女性中有18%（22/119）发生HCV相关HCC（P=0.022）。男性中有44%为AFP阴性（215/500），女性有31%为AFP阴性（37/119） （P=0.032）。实验室数据中，男性白细胞（P=0.011）、淋巴细胞（P=0.033）、BUN（P=0.002）、GGT（P＜0.001）、ALP（P=0.042）、前白蛋白（P=0.001）、活化的部分凝血活酶时间（P=0.002）水平均高于女性，其他指标无显著性差异（图 2）。

<1)，且各件产品是否为不合格品相互独立．

图2 基于性别的临床资料比较

三、基于性别的RFS和OS比较

男性患者中复发率为68.8%（344/500），死亡率为21.4%（107/500）；女性患者中有51.3%（61/119）复发，有14.3%（17/119）死亡。男性患者中累积的1、3、5年RFS率分别为68.4（342/500）、40.4%（202/500）和 33.4%（167/500）；女性分别为79.0%（94/119）、54.6（65/119） 和49.6%（59/119） （P＜0.001）。男性相应的OS率为 98.6%（493/500）、88.0%（440/500）、81.2%（406/500）；女 性 的OS率 为100%（119/119）、95.0%（113/119）、85.7%（102/119） （P=0.092）（图3）。标准PSM方法可平衡表1中P≤0.05的变量使分组数据更加具有可比性（表2）。生存分析则显示出相似的结果（图4）。

图3 基于性别的RFS和OS比较

图4 倾向评分匹配方法处理后的基于性别的RFS和OS比较

表1 男性和女性的基线特征比较

表2 PSM法处理后基于性别的基线特征比较

四、基于性别的RFS相关的预后因素

考虑到RFS在性别间的显著差异，我们分别通过Cox比例风险回归模型筛选预测男性和女性复发的独立危险因素（表3、4）。男性的预测指标包括年龄、肿瘤数量、肿瘤大小、中性粒细胞、球蛋白、GGT和AFP，而女性的预测指标仅包括年龄和球蛋白。我们还发现不同年龄组的复发和死亡趋势相似（图5）。根据年龄和性别进行生存分析，结果显示高龄男性预后最差，年轻女性预后最好（图6）。

图5 基于年龄的复发和生存分析条形图

图6 基于性别和年龄的RFS和OS比较

表3 影响男性肝癌复发的单、多因素分析

表4 影响女性肝癌复发的单、多因素分析

讨 论

原发性肝细胞癌作为最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高、预后差。世界范围内每年新增肝癌患者约91万例，而中国占半数左右。在我国，肝癌的发生率和死亡率分别排第5位和第2位[7]。在很多预测肝癌预后的分期系统中，很少将性别因素纳入其中分析，因此本研究旨在探索性别在肝癌患者接受局部治疗的长期预后中的指导意义。

本研究表明，女性的平均诊断年龄高于男性，这可能是由于绝经后雌激素较少，对肝癌发展的抑制作用减弱所致[6]。在基线时，男性的某些指标较女性高，如白细胞、淋巴细胞、BUN、前白蛋白、ALP、GGT以及APTT。可能是由于男性表现更强的肝坏死相关的炎性反应和更差的肝储备，导致凝血因子合成受阻，APTT延长。男性的高蛋白摄入量和增强的代谢能力可能导致比女性更高的BUN基线水平。由于绝经后雌激素的变化，女性的血清前白蛋白水平往往低于男性[8]。而男性较高的前白蛋白水平可对肝细胞损伤产生免疫反应，促进淋巴细胞成熟，导致淋巴细胞水平高于女性[9-10]。

近年来，性别在HCC进展和长期预后中的指导意义仍存在争议[11]。本研究表明，男性的复发率更高，OS略短。这种现象可能因为：（1）由个体遗传背景形成的基于性别的免疫差异可能反映出女性比男性有更强的先天或适应性免疫反应[12-13]；（2）雄激素可通过促进抗炎因子如IL-10的分泌来抑制炎症反应，而雌激素可以诱导单核细胞向树突状细胞的分化，并促进IL-4和IFN-α的分泌，最终改善免疫反应[14-17]。

男性和女性有不同的复发危险因素。但只有年龄和球蛋白才能预测所有患者的复发。随着年龄的增长，患者的免疫和身体功能下降，可能导致肿瘤进展。高水平的球蛋白反映了机体正在发生炎症反应，而炎症反应与肿瘤的发生、发展和转移密切相关[18-19]。

综上所述，建议将性别作为分层因素来指导临床治疗和随访。对于具有复发高危因素的患者，应采取更密切的随访策略和干预措施，以降低复发率。对于50岁以上的男性，应更加关注HCC的发展和进展，以延长总生存期。本研究仍存在一些限制，例如我们没有测量性激素水平。此外，本研究为单中心回顾性研究，需要多中心方案来验证结果。

性别之间的预后差异验证了基于性别的分层在HCC患者术前评估和预后管理中的重要性。这将有助于更准确地定位高危人群，及时采取干预措施，提高HCC患者的生活质量，延长总生存期。