炎症性肠病与动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险相关性的研究进展*

李琼羽 郭云萍 连海峰

滨州医学院附属医院消化内科1(256603) 滨州医学院2

炎症性肠病(IBD)是一组病因尚未阐明的慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)。IBD至少影响全球680万人，其炎症反应不仅涉及肠道，而且还会引起全身炎症反应[1]。炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发展中具有重要作用[2]。本文就IBD与ASCVD相关性的研究进展作一综述。

一、流行病学

一项纳入10项队列研究的meta分析结果表明，IBD与ASCVD之间存在独立关联(RR=1.24, 95% CI: 1.14～1.36)[3]。与健康人群相比，IBD患者的ASCVD发病率升高[4]。CD患者ASCVD的发病率高于UC患者，特别是疾病活动期[5]。

二、危险因素

性别、年龄、吸烟、饮食、血脂、体质指数(BMI)等因素与IBD和ASCVD均有关。但与没有ASCVD的IBD患者相比，伴有ASCVD的IBD患者高血压、2型糖尿病等的发生率较小[6]。此外，IBD与较高的心血管危险因素患病率有关[7]。

1. 性别：女性IBD患者患心肌梗死的风险高于男性患者，尤其是女性UC患者[8]。因此，临床上应更注重IBD年轻女性患者心血管系统并发症的防治。

2. 年龄：40岁以下IBD患者与早期发生ASCVD的相关性较高，且随年龄增加而有所下降[9]。因此，对年轻IBD患者，增强对ASCVD风险的认识将有助于优化一级预防工作。

3. 吸烟：吸烟UC患者的ASCVD风险明显增加。香烟及其烟雾对早期ASCVD的影响主要为对内皮细胞的损伤，并可诱导组织重塑、血栓形成以及全身炎症因子的激活，均可导致ASCVD血管壁的改变[10]。吸烟对CD患者有害，但戒烟的UC患者更有可能引起疾病活动性增加进而导致住院[11]。有研究将尼古丁替代疗法作为UC患者的辅助疗法[12]。总体来说，对CD伴有ASCVD者，应大力提倡戒烟；而对UC患者，需积极评估两种疾病的患病程度再提出适当的治疗建议，但应以引导患者积极主动戒烟为主。

4. 饮食：IBD患者的饮食似乎存在争议，但富含膳食纤维以及少量碳水化合物和脂肪的饮食可能有助于缓解IBD、降低ASCVD风险，并减少炎症[13]。目前建议ASCVD患者接受低脂饮食。对IBD患者，尤其是并发ASCVD时，应提供合理化膳食建议从而降低疾病复发。

5. 血脂水平：IBD患者总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平略低健康人，可能与全身炎症以及肠道局部炎症可在疾病活动期降低血脂水平有关[14]。血脂水平可能是血脂异常的ASCVD患者发生IBD的潜在预测标志物。

6. BMI：BMI与慢性疾病的活动过程相关，在BMI正常的ASCVD和UC患者中，心肌梗死风险增加，而在BMI升高的UC患者中心肌梗死风险更高[9]。

三、发病机制

1. 肠道免疫系统变化：IBD主要由肠道免疫系统的免疫功能障碍引起。肠道免疫细胞包含T细胞、巨噬细胞、树突细胞(DCs)等。胃肠道T细胞有助于肠道免疫，同时也是免疫介导的肠道损伤治疗的有希望的靶点。白细胞介素-15(IL-15)在ASCVD患者CD8+T细胞的募集和激活中发挥核心作用，CD8+T细胞的激活能引起内皮损伤，进而促进ASCVD发展[15]。有证据表明，IBD患者肠道炎症消退与单核巨噬细胞分化改变之间存在因果联系，导致细菌清除受损和细胞因子分泌过多，如IL-12、IL-23和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[16]。其中，乌司奴单抗是靶向IL-12、IL-23的治疗性抗体，现已被广泛应用于治疗CD。值得注意的是，ASCVD患者IL-12、IL-23水平亦较高[17]。巨噬细胞在ASCVD的发展中起核心作用，有助于维持局部炎症反应、引起斑块形成进而促进血栓形成[18]。DCs包括常规DCs(cDCs)和浆细胞样DCs(pDCs)，在活动期IBD患者中，循环pDCs迁移至次级淋巴器官和炎症部位，并分泌炎性细胞因子，如IL-6、IL-8和TNF-α[19]。在IBD和ASCVD中，免疫细胞分泌大量相同或相似的炎性细胞因子，进一步加重疾病。

2. 动脉血管结构变化：IBD和ASCVD相似的动脉血管结构变化表现为动脉僵硬程度和颈动脉内膜厚度。脉搏波传导速度(PWV)是主动脉僵硬程度的指标，可作为不良心血管事件的预测指标。发生ASCVD时，PWV明显升高[20]。IBD患者PWV升高，且>10 m/s时终末器官损害发生率明显升高，白细胞亦升高[21]。平滑肌细胞增生是ASCVD的初始阶段，可导致颈动脉内膜中层厚度增加，通常用作早期ASCVD的标志[22]。全身炎症与ASCVD病程进展加速有关，IBD本身是一种慢性炎症状态，也会引起ASCVD病情进展。由于炎症细胞因子和C反应蛋白(CRP)水平的增加，IBD患者颈动脉内膜厚度、管壁硬度增加[2]。临床监测动脉僵硬程度和颈动脉内膜厚度的变化可更好地预测IBD患者ASCVD的病情变化，指导临床用药。

3. 血管内皮功能变化：IBD患者的血管内皮舒张功能较低。炎症和免疫反应可解释血管内皮功能障碍，这也是ASCVD的最早阶段。有研究认为活动期IBD患者发生ASCVD的风险可能更高[23]。在没有传统心血管危险因素的IBD患者中，内皮功能障碍可使ASCVD风险增加。发生内皮功能障碍后，动脉血管壁结构也随之发生改变[24]。因此，即使没有心血管疾病的基础病变，确诊IBD后，患者ASCVD的风险增加，并可导致内皮结构的改变。

4. 血小板功能变化：血小板是ASCVD血栓形成的关键因素。活化的血小板可分泌过多的趋化因子，启动或促进血管损伤部位的局部炎症过程[25]。IBD患者血小板数量、大小和密度发生改变，凝血也持续被激活，使IBD进一步发展[26]。持续的脂质过氧化和血栓素依赖性血小板活化是IBD的特征之一。然而，脂质过氧化作为炎症与血小板活化之间的联系在IBD相关心血管疾病中的作用值得进一步评估，特别是在疾病活动期。

5. 肠道微生物群变化：IBD患者生物多样性普遍减少，如厚壁菌门和拟杆菌门减少，产生丁酸盐的微生物物种减少。IBD患者肠杆菌科(包括大肠埃希菌和梭杆菌)数量和多样性相对增加[27]。ASCVD患者肠道微生物组与肠道共生菌丰度降低有关，如拟杆菌门，但大肠埃希菌和链球菌比例升高[28]。肠道微生物群及其代谢物的改变易导致血管病变，其中氧化三甲胺(TMAO)可抑制胆固醇逆向运输并积聚巨噬细胞，加速ASCVD[29]。有研究表明TMAO可能通过影响自噬基因ATG16L1诱导自噬和激活NLRP3炎性小体参与IBD发病，提示TMAO可能是治疗IBD及其相关并发症的潜在治疗靶点[30]。肠道微生物的改变参与了IBD和ASCVD相关的炎症反应，针对肠道微生物在两种疾病中的变化应进行更深入研究。

6. 急性反应蛋白变化：IBD慢性炎症以CRP、同型半胱氨酸、粪钙卫蛋白和红细胞沉降率升高为特征。而CRP、IL-6、同型半胱氨酸长期升高已被广泛认为是ASCVD的表现[31]。CRP是ASCVD和血管炎症中升高的典型介质，可降低内皮细胞凝血酶调节蛋白表达，从而强化了广泛炎症可能改变内皮抗凝特性的观点[32]。活动期IBD患者CRP升高，与心血管事件风险增加相关，CRP是ASCVD的预测因子之一[33]。钙卫蛋白在包括IBD在内的多种炎症性疾病中增加，且其浓度与IBD活动的内镜和组织学形态相关。钙卫蛋白水平升高也是心血管事件的预测因素，独立于传统的心血管危险因素[22]。多种指标在IBD和ASCVD中产生相同或类似的变化，调控某些共同的通路，这些指标的筛查能进一步指导治疗。

7. 基因变化：NOD2在防御细菌入侵中起重要作用。编码NOD2的CARD15基因的遗传变异可导致屏障缺陷，引起CD的发生。而NOD2主要在ASCVD的巨噬细胞中表达，说明NOD2可能调节ASCVD的局部免疫反应和感染控制。提示NOD2不仅是屏障功能障碍的标志，而且是ASCVD中重要的局部先天免疫参与者之一[34]。

四、ASCVD治疗药物对IBD的影响

有研究[35]发现，接受皮质类固醇治疗者患ASCVD的风险明显高于从未接受皮质类固醇治疗者。在一项研究[36]中，抗TNF可降低IBD患者发生急性动脉事件的风险，尤其是男性CD患者。最近有研究认为，在慢性炎症性疾病中使用免疫抑制剂可能降低ASCVD患病风险[37]。

有研究指出，每日低剂量使用抗血小板药物阿司匹林有助于降低IBD患者的ASCVD患病风险[38]。抗血小板药物氯吡格雷在IBD患者中可能具有抗炎作用[31]。服用他汀类药物可能与降低新发IBD风险有关。大多数他汀类药物对CD和UC的保护作用相似，且与剂量无关，对老年CD患者的保护作用最明显[39]。此外，靶向肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物具有抗炎和抗纤维化特性。使用RAS抑制剂的IBD患者病情程度减轻，住院次数减少，皮质类固醇使用率降低[40]。

五、结语

总而言之，IBD与ASCVD关系密切，IBD患者的ASCVD患病风险明显增加，尤其是疾病活动期。40岁以下女性IBD患者更易发生ASCVD，故按年龄进行分层可能具有一定的临床意义。IBD血脂水平明显降低，CRP、同型半胱氨酸、钙卫蛋白和红细胞沉降率升高，对早期积极规避ASCVD相关风险至关重要。应强调正确选择药物、饮食，以及提倡积极健康的生活方式，有助于降低IBD的活动性和ASCVD发病风险。同时，还应引入早期筛查和诊断等预防措施。总之，随着对危险因素分析和发病机制研究的日益加深，对IBD并发ASCVD患者的早期预防和个性化治疗具有指导意义。