鼠神经生长因子联合甲钴胺对血透患者周围神经病变的影响

夏 青 高新庐 李 成 冷水莲 柴竟艳

1.九江学院附属医院肾内科，江西九江 332000；2.九江学院附属医院神经内科，江西九江 332000

周围神经病变（peripheral neuropathy，PN）是尿毒症患者常见并发症，表现为肢体远端对称性、感觉障碍为主的多发性周围神经病，多造成下肢损害，常伴有不同程度肌肉痉挛、烧灼、麻木感，若不及时治疗，可导致肢体运动功能丧失，严重降低日常生活质量[1-2]。血液透析是尿毒症常见肾脏替代疗法，其可清除体内尿素、肌酐、胺类等小分子物质，减轻该类物质对神经系统损害，但其对中大分子毒素类物质清除能力欠佳，仍难以阻止神经病变进展。甲钴胺属于神经营养药物，可经甲基转换反应加快核酸-蛋白质-脂质代谢，以促进损伤神经组织修复，改善神经传导速度，减轻烧灼、麻木等症状[3]。但单药疗效有限，神经改善效果欠佳。鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是神经系统内重要的活性蛋白质，具有维持神经发育、分化及再生等多种作用，利于加快神经纤维生长，保护感觉神经元和交感神经元，加快神经损伤修复[4-5]。鉴于此，本研究旨在分析mNGF 联合甲钴胺治疗血液透析患者PN 的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月—2020年8月于九江学院附属医院就诊的54 例存在PN 的血液透析患者，按照随机数字表法分为两组，每组各27 例。对照组中，男14 例，女13 例；年龄35～62 岁，平均（44.69±4.13）岁；透析时间1～5年，平均（3.05±0.43）年；周围神经病变6 个月～3年，平均（1.45±0.23）年；原发病：肾小球肾炎10 例，高血压肾病7 例，多囊肾6 例，梗阻性肾病4例；主要临床症状：肢端疼痛11 例，9 感觉障碍例，麻木感7 例；体重指数18～23 kg/m2，平均（21.58±0.57）kg/m2。观察组中，男15 例，女12 例；年龄36～61 岁，平均（44.65±4.11）岁；透析时间1～5年，平均（3.08±0.45）年；周围神经病变6 个月～3年，平均（1.47±0.25）年；原发病：肾小球肾炎9 例，高血压肾病8 例，多囊肾5 例，梗阻性肾病5 例；主要临床症状：肢端疼痛10 例，感觉障碍11 例，麻木感6 例；体重指数18～24 kg/m2，平均（21.62±0.59）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属知情并签署同意书。

纳入标准：①符合尿毒症相关诊断[1]；②经肌电图检查显示感觉神经传导速度异常；③查体可见腱反射减退和深感觉异常；④伴有肌肉痉挛、麻木、烧灼感等症状。排除标准：①伴有恶性肿瘤；②合并严重感染；③精神障碍；④对本研究药物过敏；⑤其他因素引起的神经病变。

1.2 方法

两组均积极纠正贫血，并每周行常规血液透析3次，2 周行血液透析滤过1 次，保证充分透析。对照组予以甲钴胺注射液（江西青峰药业有限公司，生产批号：20190516）治疗，肌肉注射0.5 mg/次，1 次/d。观察组在对照组的基础上加用mNGF（未名生物医药有限公司，生产批号：20190705）治疗，肌肉注射0.03 mg/次，1 次/d。两组均持续用药4 周。

1.3 观察指标及评价标准

本研究比较两组临床疗效、神经传导速度和不良反应的发生情况。

①临床疗效[6]。显效：肢体远端麻木、感觉异常等症状消失，神经传导速度恢复正常或增加5 m/s 及以上；有效：肢体远端麻木、感觉异常等症状明显减轻，神经传导速度增加5 m/s 内；无效：临床症状及神经传导速度无改变。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②神经传导速度。治疗前和治疗4 周后，以肌电图测定两组正中神经、腓总神经和腓肠神经运动传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）及感觉传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）变化。③不良反应。包括头痛、注射痛、出汗。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率表示，组间比较用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后神经传导速度的比较

两组治疗前神经传导速度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后正中神经、腓总神经、腓肠神经的MNCV 和SNCV 均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后正中神经、腓总神经、腓肠神经的MNCV 和SNCV 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后神经传导速度的比较（m/s，±s）

表2 两组患者治疗前后神经传导速度的比较（m/s，±s）

组别MNCV正中神经腓总神经腓肠神经SNCV正中神经腓总神经腓肠神经观察组（n=27）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=27）治疗前治疗后t 值P 值39.85±3.79 48.96±4.32 8.237 0.000 25.69±3.02 37.52±3.56 13.167 0.000 30.15±3.24 38.41±3.79 8.608 0.000 36.52±4.02 50.13±4.42 11.837 0.000 24.39±3.08 33.57±3.36 10.465 0.000 26.85±3.14 36.21±3.32 10.643 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值39.92±3.82 44.21±4.16 3.947 0.000 0.068 0.946 4.116 0.000 25.71±3.05 32.14±3.43 7.279 0.000 0.024 0.981 5.655 0.000 30.19±3.28 34.62±3.61 4.719 0.000 0.045 0.964 3.763 0.000 36.48±3.95 45.28±4.33 7.802 0.000 0.037 0.971 4.073 0.000 24.41±3.12 29.85±3.24 6.284 0.000 0.024 0.981 4.141 0.000 26.92±3.17 32.45±3.25 6.329 0.000 0.082 0.935 4.205 0.000

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

对照组出现2 例头痛、1 例注射痛，不良反应总发生率为11.11%（3/27）；观察组出现1 例头痛、1 例出汗，不良反应总发生率为7.41%（2/27）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.220，P=0.639）。

3 讨论

尿毒症是多种肾病终末阶段，患者肾脏代谢能力丧失，导致体内大量毒性物质堆积，可对神经组织造成持续性刺激，从而诱发PN，降低患者生活质量[7-8]。血液透析是尿毒症患者重要替代手段，其可将患者体内血液引流至体外，经过弥散、超滤、吸附和对流原理进行物质交换，以清除体内代谢产生的毒性物质，从而改善周围神经损害[9-10]。但血液透析过程中仅可清除体内小分子及部分中分子毒素，而较多中分子和大分子毒性无法清除，长期如此，则仍有较多毒素堆积，从而加重神经系统损害，故仍需辅以神经营养类药物治疗，以修复损伤神经组织。

甲钴胺是临床治疗PN 常用药物，其属于内源性维生素B12，进入机体后可促使高半胱氨酸向甲硫氨酸转化，加快蛋白、核酸合成，以促进轴索再生及髓鞘形成，抑制轴突变性，从而修复受损神经组织，提高正中神经等传导速度，减轻患者临床症状[11-13]。但PN 发生后，内源神经生长因子活性大幅降低，单药治疗效果有限，病情缓解较慢。神经传导速度是临床诊断PN的金标准，当神经组织损伤后，可导致轴索变性，降低MNCV 和SNCV 传导速度。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前神经传导速度相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后正中神经、腓总神经、腓肠神经MNCV 和SNCV 均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后正中神经、腓总神经、腓肠神经MNCV 和SNCV 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；表明mNGF 联合甲钴胺治疗血液透析合并PN 效果显著，可改善患者神经传导速度，加快临床症状消失，且不良反应少。mNGF 是提取自小鼠颌下腺内的生物活性蛋白，具有神经营养作用，注射后，可于体内创造高NGF 环境，为神经组织提供充足营养，以加快周围神经元生长发育，促使神经元前体细胞快速增殖，从而促进神经轴突延伸和髓鞘化，修复受损神经[14]。mNGF 还具有较高选择性，可直接作用于损伤细胞，增加受损神经元存活率，引导神经纤维定向生长，以便于定位靶细胞，形成稳定功能连接。mNGF 还可缩短神经-肌肉动作电位潜伏期，提高神经-肌肉动作电位幅度，进而改善PN 引起的运动障碍[15-16]。与甲钴胺联用后可协同增效，进一步促进轴突再生和神经髓鞘形成，恢复原有神经传导速度，解除感觉和运动障碍。

综上所述，mNGF 联合甲钴胺可有效提高血液透析合并PN 患者临床疗效，加快受损神经组织修复，提高神经传导速度，促进麻木等症状消失，且安全性高。