特立帕肽联合阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松症患者骨密度、骨代谢和生活质量的影响

刘玉章，李耀华，段永刚，潘东续，韩 梅，周志玲

骨质疏松症是以低骨量、骨组织微结构破坏和骨脆性增加等为特征的一种全身骨代谢性疾病[1]。骨质疏松症分为原发性和继发性2类，绝经后骨质疏松症属Ⅰ型原发性骨质疏松症，患者多于绝经后5～10年发病，且绝经后骨质疏松症患者存在骨代谢异常，骨代谢相关指标与绝经前比较差异较大[2]。骨质疏松症主要临床表现为易疲劳、活动能力下降、全身骨痛及脆性骨折，严重影响患者生活质量，故及时有效治疗非常重要[3]。目前，临床治疗骨质疏松症以促进骨形成、抑制骨吸收和改善骨代谢异常状态为主要原则，且以药物治疗为主，治疗药物包括骨吸收抑制剂和骨形成促进剂等。阿仑膦酸钠是现临床治疗绝经后骨质疏松症的一线骨吸收抑制剂，主要通过抑制骨吸收提高骨密度，可促进成骨细胞分泌骨保护素和抑制破骨细胞聚集，影响破骨细胞形成和活性，从而抑制骨吸收[4]。阿仑膦酸钠虽可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折发生风险，但长期使用效果欠佳且会出现一定不良反应[5]。有学者认为联合或序贯治疗方案或可提高绝经后骨质疏松症治疗效果[6]。特立帕肽是用于骨质疏松症治疗的骨形成促进剂，主要成分为重组人甲状旁腺激素，能提高成骨细胞活性，刺激骨形成，增加骨量和骨强度，加强骨小梁连续性，促进骨膜形成，起到防治骨质疏松症的效果[7]。国外文献报道显示，特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症效果满意，具有刺激骨合成代谢作用[8]，但国内相关研究较少。本研究探讨特立帕肽联合阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松症患者骨密度、骨代谢和生活质量的影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象及分组 选取2019年2月—2020年4月河北北方学院附属第二医院收治的符合纳入及排除标准的绝经后骨质疏松症78例，年龄48～68(55.86±6.44)岁；体质量指数19～27(23.89±2.64)kg/m2；绝经时间3～8(6.35±0.77)年；病程1～4(2.30±0.38)年；骨痛视觉模拟评分法(VAS)[9]评分3～6(4.87±1.29)分；简明健康状况调查表(SF-36)[10]评分50～66(61.73±4.65)分。根据治疗方法不同将入选的绝经后骨质疏松症78例分为观察组(41例)和对照组(37例)两组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合绝经后骨质疏松症诊断标准[11]；②年龄48～68岁；③存在骨痛症状；④钙、磷和碱性磷酸酶均在正常范围；⑤对本研究使用药物不过敏；⑥临床资料完整；⑦患者和(或)其家属签署相关知情同意书。

1.2.2排除标准：①伴严重心、脑和肾等器官功能障碍及造血系统疾病者；②继发性骨质疏松症者；③新鲜骨折者；④精神异常者；⑤伴肿瘤性疾病者；⑥伴影响骨和钙磷代谢慢性疾病者；⑦有长期糖皮质激素使用史者；⑧临床资料欠缺者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组：对照组予阿仑膦酸钠片(成都天台山制药有限公司生产，国药准字H20093091)每次10 mg，每日晨起空腹口服；同时每日给予钙剂600 mg、维生素D 400 U，连续治疗6个月。用药期间正常饮食，加强户外运动。

1.3.2观察组：观察组在对照组治疗基础上每日于下腹部和大腿外侧皮下注射特立帕肽(上海联合赛尔生物工程有限公司生产，国药准字S20170004)20 μg，连续治疗6个月。

1.4观察指标

1.4.1骨密度：治疗前和治疗后6个月两组均采取DPX-IQ型双能X线骨密度检测仪(美国Lunar公司生产)检测腰椎、股骨颈及全髋骨密度。

1.4.2骨代谢指标：治疗前和治疗后6个月采集两组清晨空腹肘静脉血5 ml，离心(3000 r/min，10 min)取上清，采用酶联免疫吸附试验检测骨钙素(OCN)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)和Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX-Ⅰ)，试剂盒均购自美国BioTSZ公司。

1.4.3骨痛情况：治疗前和治疗后6个月采用VAS[9]评分评估两组骨痛情况，分值范围0～10分，分值越高疼痛越严重，0分为无痛，1～5分为轻度疼痛，5～7分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.4.4生活质量：治疗前和治疗后6个月采用SF-36[10]评分评估两组生活质量，总分100分，分值越高表示患者生活质量越好。

1.4.5不良反应：治疗期间观察记录两组头晕、恶心、肢体疼痛和皮肤瘙痒发生情况。

部分教师在上课的时候，为了追求课堂气氛的活跃，往往会大量的提问一些比较简单的记忆性内容，如球的表面积与体积公式，锥体柱体的体积公式等。诚然，这样的提问是必要的，但不应为成为课堂主要的提问问题，虽然这样的问题学生回答的比较踊跃、班级回答问题的气氛比较热闹，但太多这样的提问，其实忽略了学生的思维过程，对学生思维的发展、课堂效率的提升并无实际意义。

2 结果

2.1骨密度比较 治疗前，两组腰椎、股骨颈和全髋骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，腰椎、股骨颈和全髋骨密度两组均较治疗前升高，且观察组均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组治疗前后骨密度比较

2.2骨代谢指标比较 治疗前，两组OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，两组OCN均较治疗前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均较治疗前降低；观察组OCN高于对照组，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组治疗前后骨代谢指标比较

2.3骨痛情况比较 治疗前，两组骨痛VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，骨痛VAS评分两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组治疗前后骨痛VAS评分比较分)

2.4生活质量比较 治疗前，两组SF-36评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，SF-36评分两组均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组治疗前后SF-36评分比较分)

2.5不良反应比较 治疗期间，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。两组出现的不良反应均较轻微，未予特殊干预自然缓解或消失，未影响后续治疗。

表6 采用不同方法治疗的绝经后骨质疏松症两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

骨质疏松症是因遗传、年龄、激素水平及药物等多种因素引起的骨代谢异常性疾病，正常骨组织处于骨吸收与骨形成动态平衡中，可帮助维持骨机械力学的稳定性与完整性，但这一动态平衡被打破便会引起骨发育障碍，若骨吸收胜过骨形成，迟早会发展为骨质疏松症[12]。绝经后妇女为骨质疏松症高危人群，其卵巢功能衰退和雌激素缺乏，而雌激素缺乏致大量骨骼内钙质流失、骨代谢平衡失调，故而易引发骨质疏松症[13]。绝经后骨质疏松症患者多出现易疲劳、活动能力下降和全身骨痛等症状，这些症状可在患者绝经后持续10年以上，还有跌倒后发生脆性骨折的风险，严重影响患者生活质量，故及时有效治疗非常重要。

目前，临床上对绝经后骨质疏松症多以骨吸收抑制剂和骨形成促进剂等药物治疗为主。阿仑膦酸钠是现临床治疗绝经后骨质疏松症的一线骨吸收抑制剂，可紧密吸附于羟基磷灰石表面干扰破骨细胞附着，作用于抑制破骨细胞因子，直接抑制破骨细胞活性并促进其凋亡，降低骨重塑率且不改变骨生物力学性能，达到防治骨质疏松症的效果[14]。有研究报道，单用阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者虽可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折发生风险，但长期使用效果欠佳且会出现一定不良反应，采用联合或序贯治疗方案或可提高绝经后骨质疏松症治疗效果[6]。

特立帕肽是首个FDA批准用于骨质疏松症治疗的骨形成促进剂，注射后40 min达血药浓度峰值，可经与骨骼甲状旁腺素-1受体结合，增强成骨细胞活性，促进骨形成，进而提高骨质量和骨强度[15]。另外，特立帕肽是人内源性甲状旁腺激素活性片段，具备与N端甲状旁腺激素一样的生物学作用，同时又无C端甲状旁腺激素对骨代谢的不利影响，可与成骨细胞和肾小管上甲状旁腺激素受体结合，上调破骨细胞核因子-κB受体活化因子配体表达，从而刺激骨形成[16]。有国外文献报道显示，特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症效果较好[17]，但国内相关研究较少。因此，本研究探讨特立帕肽联合阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松症患者骨密度、骨代谢指标和生活质量的影响。

本研究结果显示，治疗前，两组腰椎、股骨颈和全髋骨密度比较差异无统计学意义。治疗后6个月，腰椎、股骨颈和全髋骨密度两组均较治疗前升高，且观察组均高于对照组，差异有统计学意义。提示特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者可提高骨密度。骨代谢标志物能够反映整体骨重建速率，可作为绝经后骨质疏松症患者短期治疗效果的监测指标[18]。OCN主要由成骨细胞生成，具有高度钙离子亲和力，参与骨矿化过程，可反映成骨细胞功能与骨形成情况；TRAP-5b主要来源于破骨细胞，骨质疏松症患者血清TRAP-5b显著升高，TRAP-5b被认为是特异性较高的骨吸收标志物；CTX-Ⅰ由破骨细胞在骨吸收降解过程中产生，可反映骨吸收情况。本研究结果显示，治疗前，两组OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比较差异无统计学意义。治疗后6个月，两组OCN均较治疗前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均较治疗前降低；观察组OCN高于对照组，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于对照组，差异有统计学意义。表明特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者在提高OCN及降低TRAP-5b、CTX-Ⅰ方面优于单用阿仑膦酸钠治疗，能改善机体骨代谢异常。

绝经后骨质疏松症患者常伴腰背部、肢体疼痛和活动能力下降等症状，且脆性骨折发生风险增加，严重影响患者生活质量，而缓解或消除上述症状和提高患者生活质量为该病治疗目的。国外有研究报道，采用特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者对于缓解骨痛症状和提高生活质量有明确效果[19]。本研究结果显示，治疗前，两组骨痛VAS和SF-36评分比较差异无统计学意义。治疗后6个月，两组骨痛VAS评分均较治疗前降低，SF-36评分均较治疗前升高；观察组骨痛VAS评分低于对照组，SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义。本研究结果与上述研究结果基本一致。本研究结果还显示，治疗期间，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义；两组出现的不良反应均较轻微，未予特殊干预自然缓解或消失，未影响后续治疗。提示特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者并未增加不良反应，安全性良好。

综上所述，特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症患者可提高骨密度，改善骨代谢异常，缓解骨痛，提升生活质量，且安全性良好。