探索缓解早年应激障碍的解决之道

徐芳芳

自伤、伤害亲人甚至自杀……类似悲剧在青少年乃至儿童中时有上演。是什么，让本该健康快乐的孩子变得封闭、暴力？如何帮助类似处境的孩子们走出泥潭？

浙江大学脑科学与脑医学学院教授、博士生导师王晓东发现，上述孩子中有小部分经历过早年应激，他们有的是留守儿童，有的曾被虐待，有的成长在父母离异或家暴的环境中。这些孩提时代的不快经历，或许导致了悲剧发生。除此之外，早年应激经历还会增加焦虑障碍和抑郁障碍的发病率，提高阿尔茨海默病发病风险或降低发病年龄。

怎样缓解早年应激的危害呢？王晓东的研究表明，触觉丰富干预具有促进记忆、缓解情绪等强大力量，“比如人在情绪烦躁时，摸其后背或头发，可以有效缓解压力。有时候，触觉胜过千言万语”。

除重点关注“早年应激影响大脑发育与可塑性的机制”外，王晓东也在“应激相关精神疾病的分子机制”和“跨模态感觉整合与应激相关精神疾病”上持续发力。如今的他，已在Nature Neuroscience、Cell Research、Science Advances等国际一流期刊发表第一或通讯作者论文十余篇，先后获得2011年德国内分泌学会Ernst and Berta Scharrer奖、2012年国际脑研究组织IBRO Return Home Fellowship、2019年获北京市科学技术奖等荣誉。

缘起导师赠书

2020年11月27日，王晓东一篇题为“触觉作用于背/腹轴的齿状回颗粒细胞调节记忆与焦虑”（Tactile modulation of memory and anxiety requires dentate granule cells along the dorsoventral axis）的研究论文发表在著名科学杂志Nature Communications上，引起全球關注。

在王晓东看来，触觉是人类重要的感觉之一。通过触觉，我们得以感受丝绸的柔滑、麻布的粗糙，分辨纸张的厚薄、硬币的大小。母亲的爱抚可以让孩童备感舒适和安全，握手和拥抱可以让双方感受到亲切和温暖。很多研究表明，正性触觉刺激可以促进认知发育、舒缓压抑情绪，而一些精神疾病患者往往存在触觉信息加工整合障碍。

于是王晓东带领团队成员们，采用崭新的触觉丰富和早年应激小鼠模型，结合行为学、活动神经元标记、化学遗传学、神经环路示踪和深度学习等技术，揭示了触觉丰富促进记忆、缓解焦虑的神经环路机制。这对治疗因早年应激产生的成年功能障碍意义非凡。

早年应激研究，王晓东早在读研时就接触了。走上触觉的探索之路却是机缘巧合，这得从一本临别赠书说起。

2012年11月，王晓东结束在德国马克斯·普朗克精神病学研究所的博士后研究工作，准备回国。临行前，导师送他一本书，并留下赠言：“很遗憾看到你离开我们的实验室，这是关于科学家哈利·哈洛的一本书，会让你了解早年应激科学领域在萌芽阶段的一些情况。”

在这本哈利·哈洛的传记中，有一个实验深深抓住了王晓东的心。实验人员在恒河猴出生后当天将小猴子与母猴分离，并且将每只小猴子单独放在实验笼内。实验笼里有两个假的替代母亲，一个是金属网做的“金属母亲”;另一个是在金属网外面包裹上一层毛绒毯子的“毛绒母亲”。小猴子被分为两组，一组小猴子的金属妈妈提供乳汁，毛绒妈妈不提供;另一组正好相反，由毛绒妈妈提供乳汁。小猴子在适应了十几天之后，绝大部分时间都会攀附在毫无生机但表面毛茸茸的妈妈身上，毛绒妈妈有没有乳汁对小猴子来说并没有那么重要。这个实验给王晓东的启示是，母乳虽然能够带来营养，但对小猴子而言，能提供毛茸茸、柔软、顺滑的触感似乎更加重要。哈洛的研究提示，触觉既可以给小猴子带来舒适感，还可以带来一定的安全感。

触觉对于猴子如此重要，那对于人类来说是不是也类似呢？通过抚摸等触觉体验，是否会带来正向刺激？可以产生哪些积极的影响？自从看过这个实验故事，触觉的力量就在王晓东的心中扎下了根。这本书，王晓东时刻带在身边，从国外带到国内，又从北京带到浙江，始终放在书架最醒目的位置。

受实验启示，王晓东日后对触觉在早年应激中的应用产生了浓厚兴趣。他带领团队成员不断探索，终于发现触觉在早年应激治疗方面的重要意义——因早年应激而产生的认知情绪问题，通过恰当的触觉干预，可恢复到正常水平。

温暖的拥抱

“触觉的作用是难以替代的。有时，一个拥抱的力量胜过千言万语。给孩子、父母、爱人一个温暖的拥抱，可以让亲子关系更加亲密;疲惫的时候轻抚胳膊，用心感受触摸的力量，能够放松身心、缓解焦虑。”近10年来，王晓东在触觉领域不断探索，发现其诸多价值，在早年应激方面作用更为显著。他通过一个小鼠实验，揭示了触觉在促进记忆、缓解焦虑等方面的效应，并解释其环路机制。

王晓东和团队成员在小鼠饲养笼内悬挂玻璃珠帘，使小鼠在自由活动状态下接触频繁的触觉刺激，10天以后，小鼠在空间物体识别测试和高架十字迷宫测试中的行为表现显著提高。这说明，触觉丰富具有促进空间记忆、缓解焦虑行为的作用，且该效应可持续一周左右。

触觉的作用不仅如此，王晓东还在实验中发现，成年期触觉丰富能够缓解早年应激引起的记忆和焦虑障碍。课题组采用限制筑窝材料与垫料的早年应激模型，发现出生后早期经历应激的小鼠，成年后空间记忆受损、焦虑水平升高。而成年后经过触觉丰富干预，早年应激对认知和情绪的不良影响可有效缓解。

那么，触觉丰富促记忆、抗焦虑是如何发生的呢？为此，王晓东带领团队通过实验解释了其神经环路机制。王晓东们采用高尔基染色和活动神经元标记等技术，发现触觉丰富可通过初级躯体感觉皮层→外侧内嗅皮层环路，差异性调控小鼠背/腹侧齿状回神经元的突触可塑性。研究同时表明，人为激活触觉经历印迹齿状回神经元，能够模拟触觉丰富对记忆和焦虑的调节作用;而抑制这群齿状回神经元或者接受初级躯体感觉皮层投射的外侧内嗅皮层神经元，则阻断了触觉丰富的作用。

这一实验以研究论文形式发表在了Nature Communications杂志上，开启了人们对触觉丰富重要性的新认识。但王晓东始终很低调，在采访中，他特别强调：“我只是一个愿意跟大家交流、不断提升的青年人，而非著作等身的大家。”

对于触觉在早年应激领域的研究，王晓东也认为还在起步阶段，仍有很长的路要走。比如，运用触觉干预治疗早年应激产生的焦虑、抑郁等问题，如何控制刺激强度可达最佳效果？干预过程中倘若引起触觉过敏怎么办？

此外，王晓东关注的重点是早年应激而非触觉本身，触觉只是治疗早年应激的手段。既然触觉丰富对早年应激具有疗愈作用，那么视觉、听觉、嗅觉、味觉是否也有类似效果？有的细胞单一处理一种感觉，有的细胞则同时掌控多种感觉。那么，可以缓解焦虑、调控情绪、增强记忆力的细胞分别有哪些特点，其构成分子是什么？

在王晓东看来，自己在早年应激领域的研究不过是开了个头，很多谜团正等着他和像他一样的科研人员合力破解。

让“科研之爱”薪火相传

破解科研谜团的过程虽然艰难，但王晓东却是快乐的。在他的世界里，科研本身就是一种享受，是他的人生乐趣。

王晓东本科就读于青岛大学医学院临床医学专业，他发现自己特别喜欢问为什么，也许适合做科研;研究生换到了更偏向研究的北京大学精神病与精神卫生学专业;毕业后前往德国马克斯·普朗克精神病学研究所攻读博士学位。博士导师只比王晓东大6歲，两人脾气相投，相处甚欢，博士结业后他继续留在所里做了博士后，直到2011年回国发展。回国后，王晓东先是就职于自己的研究生学习单位北京大学第六医院，10个月后加入当时正大力引进人才的浙江大学，专注早年应激等方面研究，在触觉对早年应激影响的研究上成就尤显。

无论求学还是工作，王晓东都乐在其中。因为，他始终在与自己热爱的科研打交道。尽管科学研究困难重重，但在王晓东看来，攻破难题的过程本身就伴随着幸福——一种发现未知、不断超越的幸福。科研对他来说不只是一份工作，更是一份实现自我价值的事业。他沉醉其中，享受科研本身。

科研带给王晓东的，除了研究本身的乐趣，还有薪火相传的感恩与欣慰。

“很多老师，尤其是长辈，对我们的扶持特别大。如果给帮助我的老师们列一个名单的话，名单是很长的。”在王晓东看来，自己之所以能够取得今天的成绩，很大程度上得益于老师的直接帮助和间接启发。而老师教给他的，除了做学术做研究的方法，还有不断学习、谦逊和淡泊名利的精神。

王晓东说：“人如果没有自我完善机制，任性发展下去是蛮可怕的。性格很完善的人还好，像我这种普通的科学家，还是要避免缺点，不断找差距的。”他时刻反省自我，寻找不足，以求更大的进步。

对待荣誉，王晓东也是低调的。他把荣誉看得很淡，认为那只是一种肯定和激励，是对某一个领域的评价，而不应成为标签;一个真正有自信的科学家，不该把荣誉作为宣传自己的素材，科学的能力、产出和为人更有说服力。

“在科学的世界里，大家是一个共同体，以大带小，以老带少。”王晓东说。现在，身为浙江大学脑科学与脑医学学院教授、博士生导师，同时教授本科生课程的他，正在将自己从导师那儿学来的“科研之爱”传递给下一代。

在人才培养上，王晓东注重个性化和多样性。他尊重学生的个人选择，不认为学生必须执行导师的决定。“不管学生将来做什么，只要在自己的领域做好，我作为导师就是合格（或者成功）的。”王晓东谈起昔日的一个学生，“有位硕士毕业生，我很想留下他继续做博士研究，可我当时没有名额了，无法支持他继续求学。这位学生最终放弃了求学和科研，去中学做了老师，我们一直保持着联系。知道他去做中学老师时，我也曾有些惋惜。但转念一想，我虽然没能培养一个科学家，但培养了一个好的中学老师，而他又可以培养更多优秀的学生，这也是一件好事。”

选择与科研告别的学生，王晓东尊重并祝福;继续在科研路上前行的学生，王晓东则悉心培养。他让研究生尽量多地参与自己的科研实验，给予尽可能细致的辅导;他传递对科研的热爱与敬畏之情，努力让学生成为有理想、有情怀的科研人。“一个有理想、有情怀的年轻人，科研征程的路径、前沿、空间要广阔得多。”王晓东如是说。

目前，王晓东正带着自己的学生，为新的科研目标而不断迈进。一方面，他继续聚焦早年应激，大方向上，进一步解析焦虑障碍、抑郁障碍等早年应激相关精神障碍的病理机制;细化方案上，聚焦触觉感觉皮层的相关神经环路，探索不同分子在应激过程中的异常变化，力图用“物理干预+药物干预”的方法更好缓解早年应激带来的障碍。另一方面，王晓东试图建立新的情绪评估范式，“如果行为学根基没有打好，那么实验结果难以精确”。他正在做一些范式创新，以更好评估动物行为。王晓东对那些未解的谜题仍然充满了好奇，他期待这些忙碌而充实的工作中能够有他渴望已久的答案。