亲属活体肝移植治疗儿童Caroli病1例报告

赵宇翔， 贾 磊， 李海洋

1 贵州医科大学 临床医学院， 贵阳 550004；

2 贵州医科大学附属医院 a.移植科， b.肝胆外科， 贵阳 550004

Caroli病又称先天性肝内胆管囊状扩张症，是一种罕见的先天性胆道疾病[1]，属于Todani分型中的第Ⅴ型。其主要特征表现为肝内胆管节段性交通性囊状扩张，病变范围可局限于肝脏的一段、一叶，甚至弥漫整个肝脏。由于该病临床表现及病变范围的多样性，临床上常采用药物治疗、局部引流、肝切除术与肝移植术等治疗手段。随着儿童肝移植在我国的应用与推广，现将收治的1例小儿Caroli病成功行亲体肝移植术治疗案例报道如下。

1 病历资料

患儿男性，7岁，因“纳差，面部红血丝1年余”于2019年11月7日入本院。1年前，家属发现患儿面部红血丝，饮食差，伴有呕吐、腹胀，无腹痛、黄疸、呕血、黑便，就诊当地医院行血常规、肝功能检查，提示血小板降低；后就诊于重庆医科大学附属儿童医院及复旦大学附属儿科医院，行肝功能、血常规、肝活组织检查、内镜检查、遗传性肝病基因检测等，明确诊断“Caroli病；门静脉高压；血小板减少症”，期间患儿胆管炎反复发作，给予抗感染、保肝、补充维生素K、护胃、降低门静脉压力等保守治疗后，患儿一般情况尚可，住院前已完成供体(父亲)的配型与伦理鉴定，入住本院以进一步行亲体肝移植手术。既往体健，否认慢性病史及传染病史。查体：面部皮肤毛细血管扩张，皮肤、巩膜无黄染，无皮疹、出血点，腹部膨隆，腹壁静脉显露，肝肋下未触及，剑突下7 cm可扪及脾脏肿大，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min。辅助检查：上腹部CT增强+上腹部血管重建提示：肝脾增大，肝内部分胆管囊性扩张可能；副脾，脾脏血管瘤可能；门静脉高压征象。CT血管造影提示门静脉高压伴侧支循环形成，脾动脉增粗。MRI上腹部平扫示：(1)腹腔积液，脾脏增大，门静脉稍增宽，脾脏内侧可见增多、增粗迂曲的流空血管影；(2)肝脏病变，先天性胆道扩张症(Ⅴ型-Caroli畸形)可能。腹部超声提示：(1)肝脏稍肿大，实质回声增强、欠均质，包膜不光滑，声像图提示肝硬化；(2)部分肝内胆管扩张，部分呈囊性改变；(3)脾肿大，其内未见明显异常；脾下级副脾；(4)双肾皮质回声增强，集合系统内散在细点状强回声。肝组织活检病理结果提示：首先考虑纤维多囊性疾病，形态学符合Caroli病/综合征，G2S4。内镜检查提示：食管胃底静脉曲张Ⅱ～Ⅲ级；浅表性胃窦炎；胃内见较多咖啡色样血丝，未见活动性出血。遗传性肝病基因检测提示：检测到PKHD1基因2个杂合变异c.2507T>C(p.V836A)和c.3690delA(p.V1232Wfs*9)。验证实验显示这两个编译分别遗传自送检者的父亲和母亲(均为杂合状态)。2019年11月8日复查腹部CT增强(图1)示：(1)符合Caroli病征象，肝右叶部分扩张胆管内密度欠均，结石待排；(2)肝硬化征象(脾大，少量腹腔积液及渗出，侧支循环形成)。结合患儿影像学检查、肝组织活检等辅助检查结果，患儿术前诊断：(1)Caroli病；(2)门静脉高压；(3)肝硬化；(4)血小板减少症。术前准备完善后，于2019年11月10日行“左半肝切除术(含肝中静脉)”；供者(父亲)完善三维重建评估供肝体积行“左半肝切除术(含肝中静脉)”。术后免疫抑制方案为吗替麦考酚酯联合他克莫司抗排斥，甲强龙琥珀酸钠抑制免疫治疗。术后病理检查(图2)提示：肝小叶结构紊乱，见大小不等的假小叶；肝细胞区域性水样变性，肝窦内见少许中性粒细胞及单个核炎细胞汇管区明显扩大，纤维组织增生，部分小胆管内淤胆，胆管扩张；肝脏组织呈结节性肝硬化改变，结合病史及相关检查，符合Caroli病Ⅱ型。

注：a、b，腹部增强CT提示肝内多发胆管囊状扩张；c，箭头所示为扩张的脾动脉。

注：a，肝小叶结构紊乱，可见纤维组织增生，内见胆管扩张增生(×100)；b，扩张的胆管内可见淤胆，周围可见中性粒细胞浸润(×200)。

2 讨论

Caroli病是一种常染色体隐性遗传病，与常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)常同时发生，是因染色体6p12编码纤维囊蛋白的PKHD1基因突变所致的囊性纤维化疾病，在胚胎时期胆管板发育异常出现胆管板畸形[2-3]。临床工作中常根据其是否伴有先天性肝纤维化和门静脉高压分为Ⅰ型(单纯型)和Ⅱ型(混合型，又称Caroli综合征)。单纯型Caroli病早期症状不典型，常见表现为发热、黄疸、腹痛等症状；Caroli综合征常伴有肝纤维化，可出现脾肿大、腹水、门静脉高压等相关并发症[4]。对于合并ARPKD的患者，可伴有先天性肾囊肿引起的肾功能损害[5]。在胆管炎和淤积的胆汁酸反复刺激下，亦有癌变的可能。Caroli病作为一种癌前病变，其发生肝内胆管细胞癌的风险是健康人群的100倍[6]。

Caroli病的诊断主要依据影像学与病理学检查[3]。超声、CT及磁共振胰胆管造影是常用的方法。近年来随着磁共振胰胆管成像技术的发展，其具有无创、敏感度和特异度均高等优点，可清楚地显示病灶与胆管的关系，对诊断Caroli病以及手术方式的选择具有重要价值。经内镜逆行胰胆管造影和经皮肝脏穿刺胆道造影检查均为有创操作，但可更直观的显示整个胆道树与囊状扩张的肝内胆管，对多发性肝囊肿的鉴别有重要意义[7-8]。本例患儿术前行腹部超声，腹部CT和MRI提示有肝内胆管囊性扩张病变、门静脉曲张以及脾动脉增粗，术后病理检查提示肝小叶结构紊乱，可见假小叶形成、胆管扩张、淤胆等，综上符合Caroli病Ⅱ型的诊断。

目前,针对Caroli病的主要治疗方法包括药物治疗、介入治疗及外科手术治疗。口服熊去氧胆酸、抗生素等药物或有效的胆道引流，虽短期内可以缓解黄疸，帮助治疗胆管炎，但不能阻止疾病的进展，多为姑息性治疗方法，并且侵入性的诊疗方法也增加了患者感染的风险[9]。对于保守治疗效果不佳或症状较重的患者临床上以外科治疗为主。若病变范围局限，无肝纤维化和门静脉高压等相关并发症的患者，可行肝切除术[10]；若为弥漫性肝内胆管囊肿，合并肝纤维化和门静脉高压的患者，现多主张进行肝移植治疗，以获得较好的远期疗效。对于合并肝内或肝门部胆管癌的Caroli病患者，常规手术无法根治且无肝外转移，也可行肝移植术[11]。在Harring等[12]的研究中，共140例Caroli病患者行原位肝移植术，术后移植物的1、3、5、10年存活率分别为81.2%、74.8%、70.6%、67.9%，患者存活率分别为为88.5%、83.4%、80.9%、77.8%，并且与继发性胆汁性肝硬化患者以及所有原位肝移植适应证的患者相比，Caroli病患者及移植物的存活率均显著提高(P值均<0.05)。Millwala等[13]纳入104例Caroli病患者，其中有96例接受肝移植治疗，结果显示术后移植物的1、3、5年总存活率分别为79.9%、72.4%和72.4%，患者存活率分别为86.3%、78.4%和77%。一项回顾性分析[14]报道了8例Caroli综合征患者行肝移植术治疗，效果良好，无术后死亡病例。国内外肝移植成功治愈Caroli病的报道不断增加，研究[11]结果表明当肝纤维化导致门静脉高压和食管静脉曲张时，肝移植是Caroli病的有效治疗方法，具有良好的远期疗效。对于合并有ARPKD的Caroli综合征患者，常因终末期肾功能衰竭发生较早而首先实施肾移植术，但术后免疫抑制可导致胆管炎加重，引起严重的感染。对于此类患者应积极行肝肾联合移植术，肝肾联合移植的移植肝对移植肾有免疫保护作用[15-16]。

随着器官移植技术的发展，肝移植已经成为治疗终末期肝病的有效治疗方法，但是供体缺乏和移植等待期间病死率逐渐上升是制约肝移植发展的难题。儿童肝移植是临床肝移植的重要组成部分，主要适应证为先天性、代谢性疾病。由于儿童体质量轻、腹腔空间较小，并且大尺寸的移植物会导致相关的血流动力学障碍或移植肝灌注不足等问题，因此部分肝移植具有积极的意义，主要包括劈离式和亲体肝移植[17]。亲属活体肝移植术的优势在于可明显缩短肝移植等待时间、降低移植物冷缺血时间、根据受者病情变化择期手术等，并且亲体肝移植获得了公民逝世后器官捐献肝移植近乎相同的效果[18]。在我国，儿童肝移植主要适应证为胆道闭锁、原发性硬化性胆管炎或遗传代谢性疾病[19-20]，Caroli综合征患者在肝移植等待名单上的优先级较低[10]。因此，亲体肝移植开辟了一条供肝来源的新路，有效缓解供体紧缺的问题，同时增加高优先级受者的公民逝世后捐献供体的可用性和供体来源[21]。但是亲体肝移植手术复杂，对术前供体及受体的匹配、术中各管道的重建、术后患者的管理及降低并发症的出现、有效保证捐献者的安全等仍然是临床医师需面临的挑战[22]。

综上所述，对于出现反复发作的胆管炎、食管静脉曲张或严重的门静脉高压且病变累及全肝或无法单纯行肝切除术的患者，应积极考虑行肝移植治疗。亲体肝移植作为缓解供体缺乏的重要方法，可有效缩短患者等待肝源的时间，早期治疗避免病情恶化及癌变的可能。本例患儿成功行亲体肝移植术治愈Caroli综合征，随访至2021年1月14日，患儿及供者肝功能正常，血清胆红素水平正常，无血管栓塞、胆漏、胆道阻塞等并发症出现，极大提高了患儿的生活质量。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：赵宇翔、贾磊负责拟定写作思路，收集数据，资料分析，撰写论文；李海洋参与课题设计，指导撰写文章，修改论文并最后定稿。