肝癌肉瘤合并肝细胞癌1例报告

李 日， 郭怀斌， 梁 泽， 李 娜， 温军业， 张万星

1 华北理工大学 研究生学院， 河北 唐山063000； 2河北省人民医院 肝胆外科， 石家庄 050051

1 病例资料

患者男性，56岁，间断上腹痛2周于2020年8月16日入院。2周前无明显诱因出现上腹部间断胀痛，就诊于当地医院，查肝胆核磁发现肝占位。遂就诊于河北省人民医院，患者既往3个月前工地干活时手推车撞击上腹部，当时自觉左上腹痛，未予重视，1周前在当地医院检查发现HCV抗体阳性。入院后查体皮肤及巩膜无黄染，无蜘蛛痣，有肝掌，右上腹压痛，余腹部查体未见明显异常。肝功能Child-Pugh A级，肿瘤标志物：AFP 8.4 ng/ml，CA19-9 104.9 U/ml，HCV核酸定量检测2.98×103U/ml。肝胆胰脾CT平扫+增强显示：肝S5动脉期见结节状明显强化密度影(图1a)。肝右后叶及被膜下可见类圆形低或稍高密度影，边界欠清，增强后未见强化，门静脉期强化程度明显减低(图1b)。肝胆MRI+增强：肝S5异常信号，DWI呈高信号，动脉增强期可见明显强化。肝右后叶及被膜下多发异常信号(较大者约66 mm×69 mm×65 mm)，DWI呈现不均匀高信号，病变呈坏死组织表现，内部增强未见明显强化，坏死中心区域信号较周边信号稍高，边缘可见强化，肿物边缘T1相有高信号表现，考虑为出血可能(图1c、d)。吲哚菁绿实验(ICG)15 min滞留率为18.5%。

注：a，肝脏CT动脉期，箭头所示为肝S5段肿物呈结节状强化密度影；b，CT可见肝右后叶及被膜下类圆形低或稍高密度影，增强后未见强化；c，肝脏MRI，箭头所示为肝右后页可见大块坏死区，中心区域信号较周边信号稍高；d，肝右后叶MRI增强见周边略微强化影。

多学科协作(multiple disciplinary team,MDT)专家组讨论认为，患者肝S5段原发性肝癌诊断明确；肝右后叶被膜下肿物结合外伤史考虑肝外伤后血肿机化可能性大；肝右后叶低回声结节，超声造影灌注充盈好，考虑为血管瘤或肝脏局灶性结节增生可能，亦不除外恶性肿瘤。体力状况评分：0分；Child-Pugh评分5分。经讨论认为可行肝S5肿瘤局部根治性切除术，术中探查明确肝右后叶肿物性质。术中见肝右后叶膈面有血肿约7.0cm×7.0cm，其旁可见一肿物突出肝表面，大小约4.0cm×4.0cm×1.5cm，切取部分组织送检。术中进行超声检查肝脏，肝S5近肝前缘可见一直径2.2 cm结节，肝右后叶结节其内仅少量液性回声。术中冰冻病理报告为恶性肿瘤，结合术前ICG15 min滞留率18.5%，决定行肝右后叶切除+S5段肿瘤局部根治性切除，术中应用蒸馏水冲洗腹腔。手术完毕检查标本，肝右后叶肿瘤包膜完整，切缘距肿瘤2 mm，肝S5段肿瘤包膜完整，切缘距肿瘤>1 cm(图2)。

术后病理诊断为：(1)肝S5段肝细胞癌，粗梁型及团片型、Ⅲ级，未见卫星结节，免疫组化染色CKpan、CK19阳性，为肝细胞癌的典型表现，Ki-67活跃区20%(图3a)。(2)肝右后叶癌肉瘤(肝细胞癌，粗梁型及团片型，Ⅲ级+肉瘤样癌+梭形细胞肉瘤)，周围肝组织见卫星结节3个(图3b)，免疫组化染色：梭形细胞肉瘤Vimentin(+)、CD10(+)、Ki-67 50%(图3c)；肝细胞癌CKpan(+)、CK19(+)、HepPar-1(+)、 CD10(+)、Ki-67 60%(图3d)；肉瘤样癌CKpan(+)、CK19(+)、Vimentin(+)，HepPar-1(-)、CD10(弱+)、 Ki-67 60%(图3e、f)。(3)肝组织切缘未见肿瘤。

注：a，肝S5段肿物CK染色阳性(免疫组化染色，×40)；b，肝右后叶HE染色，左侧箭头所指为梭形细胞肉瘤，右侧箭头所指为肝细胞癌(HE染色，×40)；c， 肝右后叶肿物Vimentin染色阳性(免疫组化染色，×100)；d，肝右后叶肿物CK染色阳性(免疫组化染色，×100)；e，肝右后叶肉瘤样癌细胞Vimentin染色阳性(免疫组化染色，×100)；f，肝右后叶肉瘤样癌细胞CK表达阳性(免疫组化染色，×100)。

患者术后持续低蛋白血症及贫血状态，双下肢凹陷性水肿，反复输注白蛋白、输血仍无法纠正。考虑肿瘤破裂有造成腹腔种植的可能，手术后第7天行连续3 d的腹腔热灌注治疗，首次应用43 ℃盐水4000 ml，灌注1 h，第2次洛铂30 mg加入43 ℃盐水4000 ml(15 mg/m2)，灌注1 h，第3次氟尿嘧啶1 g加入43 ℃盐水4000 ml(0.5 g/m2)，灌注1 h，患者未诉不适症状，灌注液呈血性，提示预后不良。术后第28天复查腹部增强CT提示腹腔内大网膜密度增高并多发软组织结节，考虑为腹膜转移，且患者感染指标持续升高，暂不能耐受抗肿瘤治疗，患者要求回当地医院继续保守对症治疗。经随访得知患者于术后1个半月去世。

2 讨论

原发性肝癌肉瘤(hepatic carcinosarcomas，HCS)是一种侵袭性肿瘤，常以上皮性和间叶性恶性肿瘤成分并存为其特征。世界卫生组织明确将HCS定义为“含有癌细胞成分和肉瘤成分紧密混合物的恶性肿瘤”。本病例肝右后叶由上皮和间叶成分构成，上皮细胞成分为粗梁型及团片型排列的高分化的肝细胞癌，间叶成分由大量异型性明显的梭形细胞构成，病理切片上可见癌区、肉瘤区，两区病变界限分明无移行过渡，并且发现另一类型兼有上皮和间叶形态特征的肿瘤细胞，其免疫组化兼有上皮和间质的双重特性，为肉瘤样癌的表现，目前国内外学者对于肉瘤样癌的观点趋近一致，认为其本质为一种特殊的癌，起源于上皮源性细胞,肉瘤样成分为癌的化生，肉瘤样癌中的梭形细胞成分仍保留肝细胞癌的特征，没有进一步分化。该患者病理同时包括了癌、肉瘤及肉瘤样癌3种不同组分，免疫组化上3种组分都表现出CD10阳性，作者认为3种组织可能都来源于肝细胞，所报道的病例病理所示支持癌肉瘤为单克隆起源。

关于癌肉瘤的来源存在多种假设，“结合”理论表明肿瘤组织由多能干细胞发展而来，进一步分化成癌细胞及肉瘤成分，从细胞遗传学角度来讲，该肿瘤组织为单克隆来源；“转化”理论同样为单克隆来源，但与“结合”理论不同的是，癌肉瘤的发生是由部分癌细胞转化为肉瘤成分；Yamamoto等[1]曾用免疫组化的方法对1例HCS患者的肿瘤组织进行分析，发现存在较多的过渡组分，推测该癌肉瘤的形成是转化的结果即癌肉瘤的单克隆来源。同样，Zhang等[2]通过使用靶向下一代测序技术对13例HCS的双相成分进行分子分析，发现了两种肿瘤成分的克隆相关性，支持了HCS的单克隆来源假说。尚有研究[2-3]认为癌肉瘤为多克隆起源，“碰撞”理论表示不同来源的癌和肉瘤成分相互侵袭，强调肿瘤组织的发生为多克隆来源。之后Gu等[3]对3例HCS的标本进行病理学研究，发现在梭形细胞和肝癌细胞中均不存在转化区，且通过杂合性缺失和微卫星不稳定性技术证实了肿瘤成分来自两个独立的克隆，即该3例癌肉瘤均为多克隆来源。

HCS是肝癌亚型中的一种，由于HCS中的肉瘤元素具有高侵袭性，因此该类患者的预后比肝细胞癌更差，国内外关于该疾病的研究多限于个案报道。通常无法利用CT和MRI区分不同组织病理学类型的肉瘤，但这些肿瘤的某些CT和MRI 特征以及临床发现可能有助于诊断。该患者核磁虽无肉瘤特征性的“火焰状”强化改变，但MRI可见肿物呈现较大范围坏死表现，坏死中心区域信号较周边信号稍高，周边有少量强化表现，在一定程度上提示右后叶物可能是恶性组织。曾勇超等[4]认为病例影像学表现的差异可能与肿瘤细胞的占比以及分布情况有关。有研究[5]认为，CT通常显示低密度且通常为异质性肿块，静脉内给药后不均匀且通常为周边增强对比，显示出囊性变性的区域。陈涛等[6]认为MRI检查发现肝脏边界清晰的巨大包块，强化显著，信号不均匀伴中央坏死及出血，周围有大小不等多发囊变伴囊内出血时，应高度警惕HCS的可能。

精准肝脏外科手术切除是原发性HCS治疗的首选方法[7]。对于本例患者，术中作者对不明原因的病灶果断进行术中冰冻病理，并进行了术中超声，其优势在于肿瘤定位、定性的准确性，确定肿瘤界线和深度，并确立肿瘤与周围血管的关系，进一步发现微小的病灶，保证手术安全性，尽可能使切缘达到R0切除。作者完整切除了肿瘤并进行了术中蒸馏水冲洗及术后腹腔热灌注治疗，目前多数学者经临床试验认为术中使用蒸馏水或五氟尿嘧啶冲洗腹腔能够有效预防癌腹膜转移的发生。同时,腹腔热灌注治疗也是预防腹膜癌较为安全的治疗方案，但是对于该患者，热灌注并没有达到预期的疗效，分析认为：(1)可能由于肉瘤恶性程度高，灌注应用的化疗药物不能抑制其进展；(2)灌注液入腹腔后的温度难以把控，加上患者腹腔有较多腹水，热灌注疗效不显著，最终患者仍发生腹膜转移。有日本学者[1]对已经报道的HCS文献进行分析，发现手术治疗可明显延长患者的生存时间，但即使进行手术，大多数患者在1年内死亡，中位生存时间仅为6个月，虽然治愈性切除疗效明显，但大多数患者，包括肿瘤早期患者，均表现出早期复发和预后不良，平均复发时间为4.9个月[8]。HCS的细胞成分复杂，分化差，经血性转移及肝内转移率高，手术时多伴有血管的侵犯，因此，即使符合米兰标准，也不主张行肝移植治疗[9]。Orlando等[10]统计的欧洲肝脏移植登记处中22例接受肝移植的肝肉瘤患者，大多数早期复发而死亡，存活期仅为7.2个月，且没有患者存活超过2年。

HCS是一种罕见的恶性疾病，预后较差。首选的治疗方式是早期手术切除，有时与辅助化疗和/或放疗结合。由于该疾病病例数较少，对当前治疗的有效性知之甚少。需要更多的病例进行更深入的研究，才能够阐明这种罕见的临床疾病。希望通过介绍该病例，对HCS的诊断及临床管理提供帮助，并进一步了解相似病例中HCS的进展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李日负责收集病例，资料分析，撰写论文；郭怀斌、梁泽、李娜、温军业参与收集数据，修改论文；张万星负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。