肝硬化食管胃静脉曲张出血患者胃镜治疗术后再出血的影响因素分析

连 佳， 韩 涛， 向慧玲， 杨言开， 李庭红， 刘 磊， 徐佰国， 孙立霞， 王 菲， 付彦超

天津市第三中心医院 消化肝病科， 天津医科大学三中心临床学院， 天津市肝胆疾病研究所， 天津 300170

食管胃静脉曲张出血是肝硬化患者最常见的严重并发症，是导致死亡的主要原因之一。静脉曲张出血后存活的肝硬化患者，1～2年内再出血率超过60%[1]，每次出血病死率约为20%[2]。随着治疗方法与技术的发展，食管胃静脉曲张出血患者胃镜治疗的有效率不断提高，明显改善了患者预后。但仍有部分患者行胃镜治疗后再出血，增加了患者的病死率及经济负担。本研究通过对肝硬化食管胃静脉曲张出血行胃镜治疗的患者进行回顾性研究，筛选胃镜治疗术后再出血的影响因素，比较各因素在预测再出血方面的作用，以实现对肝硬化食管胃静脉曲张出血患者行胃镜治疗后再出血的早期预测。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月1日—2018年12月31日于本院住院的肝硬化食管胃静脉曲张出血并行胃镜治疗的患者。诊断标准符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[3]。纳入标准：(1)经胃镜诊断急性食管胃静脉曲张出血的肝硬化患者，首次行胃镜治疗；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)非静脉曲张出血患者；(2)曾行经颈静脉肝内门体分流术、脾栓塞、脾切除等门静脉高压干预治疗者；(3)合并心、肺、脑等重要脏器严重疾病者；(4)未能完成随访的患者。根据术后是否再发食管胃静脉曲张出血，分为未出血组与出血组，并记录再出血时间，分析影响再出血的危险因素。

1.2 治疗方法 给予质子泵抑制剂、血管加压素及其类似物和/或生长抑素及其类似物、抗生素等治疗。若出现上消化道活动性出血，予三腔两囊管压迫止血，并依据出血量予输悬浮红细胞。生命体征稳定后立即行胃镜检查及内镜下治疗：食管静脉曲张患者可采取以下3种治疗方案之一，即单独结扎治疗、三明治法或结扎联合三明治法；如果合并胃静脉曲张则应用三明治法治疗。三明治法是指聚桂醇+氰基丙烯酸酯注射液+聚桂醇注射治疗方案。

1.3 数据收集 记录患者年龄、性别，入院时基础特征指标[ALT、AST、TBil、Alb、PT、国际标准化比值(INR)、WBC、PLT、Hb、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血Na]、影像学指标(B超或CT/MRI增强扫描记录脾长，是否存在肝癌)、并发症(腹水、肝性脑病等)；患者出院后，记录是否进行胃镜下食管胃静脉曲张治疗及治疗次数；记录随访时间，以患者入院时间为临床观察起点，以再发食管胃静脉曲张出血/死亡/最后一次随访为观察终点。

1.4 评分计算 患者入院时分别计算Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分、PLT/脾长径(PLTSLE)评分、AST/PLT(APRI)评分、肝纤维化4因子指数(FIB-4)、格拉斯哥-布拉奇福德出血评分(GBS)、白蛋白-胆红素(ALBI)评分、终末期肝病模型(MELD)评分。CTP评分包括以下参数：肝性脑病、腹水、Alb、TBil、PT；PLTSLE=PLT(109/L)/脾长(mm)；APRI=[AST(U/L)/ULN×100]/PLT(109/L)；FIB-4=年龄(岁)×AST(U/L)/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2]；GBS评分包括以下参数：BUN、Hb、收缩压、心率、性别、黑便、晕厥、肝脏疾病、心力衰竭；ALBI=[log10TBil(μmol/L)×0.66]+[-0.085×Alb(g/L)]；MELD评分=9.57×ln(Cr)+3.78×ln(TBil)+11.2×ln(INR) +6.43×(肝硬化病因：酒精性、胆汁淤积性为0，其余为1)。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由天津市第三中心医院医学伦理委员会审批，批号： IRB2020-016-01。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入267例肝硬化伴食管胃静脉曲张出血患者，其中未出血组148例，出血组119例，两组基线特征详见表1。

表1 未出血组与出血组患者基线特征比较

2.2 再出血情况 共119例患者发生再出血，总再出血率为44.6%，中位再出血时间为11.0(0～39.0)个月。其中6周内发生再出血者37例(13.9%)，6周～6个月39例(14.6%)，7～12个月22例(8.2%)，13～24个月18例(6.7%)，3例(1.1%)患者超过24个月发生再出血。

2.3 再出血影响因素分析 以基线特征为自变量，静脉曲张治疗术后再出血及随访时间为因变量，进行Cox回归分析。单因素分析结果显示：肝癌、AST、Na、FIB-4均与再出血有关(P值均<0.05)；多因素分析结果显示：整体模型χ2值为46.536，P<0.001；肝癌、AST、PT、CTP、FIB-4、ALBI为再出血的独立影响因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 再出血影响因素Cox回归分析

2.4 评分系统预测能力比较 ROC曲线分析结果如图1所示，CTP、FIB-4、ALBI评分系统预测静脉曲张治疗术后再出血的AUC分别为0.711(95%CI：0.647～0.776)、0.705(95%CI：0.640～0.770)、0.730(95%CI：0.667～0.793)；3项评分的AUC比较，差异均无统计学意义(Z值分别为0.494、1.154、1.251，P值均>0.05)。

图1 CTP、FIB-4、ALBI评分系统预测再出血的ROC曲线

3 讨论

肝硬化是一种具有较高病死率的慢性疾病，代偿期无明显临床特征，失代偿期则以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，常因食管胃静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌、感染等导致多脏器功能衰竭而死亡[4]。6周内与急性静脉曲张出血相关的再出血率和病死率均较高，分别为24%～30%[5-6]和12%～20%[7]。推荐胃镜检查用以筛选和诊断食管胃静脉曲张及评估出血风险[8]，但反复检测会导致患者依从性差，给临床观察带来困难。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)的测定是门静脉高压诊断和疗效评价的金标准[9]，可有效预测食管胃静脉曲张出血风险，但其为有创检测，对设备及操作者的技术水平有一定要求，且成本较高，临床推广较难。目前，无创指标预测肝硬化合并静脉曲张的血清学标志物不断涌现，常见的有PLT、血清Alb、ALT以及CTP、FIB-4、APRI、ALBI评分系统等，其具有简单、经济、可重复等优点[10]。积极探索无创指标来预测胃镜治疗术后再出血的风险，具有重要的临床意义。

本研究纳入267例肝硬化伴食管胃静脉曲张出血并行胃镜治疗的患者，观察是否发生再出血及出血时间，并对临床基线资料及CTP、MELD、PLTSLE、APRI、FIB-4、ALBI、GBS等评分系统进行统计学分析，比较各因素预测再出血的作用，筛选再出血高危患者，以进一步采取有效措施监测静脉曲张程度及评估再出血风险，实施选择性干预措施，降低再出血率，减轻患者的痛苦和经济负担，改善预后。本研究结果显示，经胃镜治疗后共有119例(44.6%)患者发生再出血，其中6周内有37例(13.9%)、6周～6个月有39例(14.6%)发生再出血。通过Cox回归分析发现，肝癌、AST、PT、CTP评分、FIB-4、ALBI是再出血的独立影响因素(P值均<0.05)。应用ROC曲线分析，CTP、FIB-4、ALBI对再出血均有较好的预测价值，AUC分别为0.711、0.705、0.730。

CTP和MELD是临床上最常用的肝硬化分期评分系统。在本研究中，CTP评分对再出血有较好的预测价值，而MELD评分未显示出较好的预测能力，CTP优于MELD评分可用以识别胃镜治疗术后再出血的高危患者。目前研究[11-14]显示，FIB-4不仅是肝硬化患者食管静脉曲张的独立预测因子，还是肝癌患者经肝动脉化疗栓塞术后发生静脉曲张出血的独立预测因素。ALBI最初用于评估肝癌患者肝功能不全的严重程度，预测其生存率及总体预后[15]。目前相关研究[16-20]认为ALBI与HVPG有很好的相关性，可用于预测肝硬化急性上消化道出血患者的病死率，是肝硬化患者再出血的预测因子。本研究也同样发现，FIB-4和ALBI对再出血具有较好的预测价值，预测能力与临床常用的CTP评分无差异。目前已有证据[3]显示，肝硬化CTP C级、门静脉血栓或癌栓、重度静脉曲张(直径>20 mm)或伴红色征、血疱征是食管胃静脉曲张再出血的高危因素，而腹水、Alb、INR与临床显著门静脉高压症相关。FIB-4与ALBI是临床容易获得的无创指标，计算简单，可应用于临床来筛选胃镜治疗术后再出血的高危患者，降低再出血风险。

综上所述，肝癌、AST、PT、CTP、FIB-4、ALBI是肝硬化伴食管胃静脉曲张出血行胃镜治疗术后再出血的独立影响因素，CTP、FIB-4、ALBI评分系统对再出血结局均有较好的预测价值。虽然本研究对象具有不同的肝硬化病因，避免了针对单一病因的选择偏倚，但仍需多中心前瞻性研究来进一步验证结论。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：连佳、李庭红、刘磊负责课题设计，资料分析，撰写论文；徐佰国、孙立霞、王菲、付彦超参与收集数据，修改论文；韩涛、向慧玲、杨言开负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。