肝硬化食管静脉曲张内镜治疗术后早期再出血的危险因素分析

张 妍， 丁惠国

1 首都医科大学附属北京友谊医院 医疗保健中心， 北京 100050；

2 首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化门静脉高压症最常见的并发症之一[1-3]，具有发病急、病情凶险及病死率高等特点[4]。EVB患者，如果未经治疗，1～2年内再出血危险率达60%，病死率达33%[5]。二级预防治疗可显著降低肝硬化患者静脉曲张再出血风险[6]。由于内镜下治疗具有费用低、效果显著等优势，被推荐为肝硬化EVB二级预防的首选方法[7]。目前，对于肝硬化食管静脉曲张破裂出血的内镜治疗主要包括内镜下套扎治疗(endoscopic variceal ligation, EVL)、硬化剂治疗(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)及组织胶注射术等。但内镜治疗术后早期再出血的危险因素尚存在较大争议。本研究旨在探讨肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者经套扎或硬化二级预防治疗后早期再出血的危险因素，为拟行EVL或EIS治疗的患者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年5月—2019年5月于首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心治疗的肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者资料。纳入标准：(1)确诊为肝硬化的患者证实因食管静脉曲张破裂出血，予以出血控制治疗后状态稳定，可行内镜治疗。(2)首次接受且单纯行EVL或EIS。排除标准：(1)合并存在恶性肿瘤影响生存周期的患者，进展期肝癌;(2)伴有严重的心肺肾功能障碍的患者；(3)并发严重肝性脑病患者；(4)急诊行内镜下止血治疗的患者；(5)既往在院外进行过内镜下治疗的患；(6)孤立胃静脉曲张；(7)非肝硬化原因引起的静脉曲张患者；(8)随访中断、失访的患者。

1.2 治疗方法 EVL及EIS：由经验丰富的副主任医师职称以上专科医生应用日本 Olympus GIF-XQ260 电子胃镜操作完成。EVL组：采用6环(美国 Wiliso- Cook公司)或7环(美国Boston科学)套扎器。EIS组：采用Cook公司VIN25注射针，硬化剂采用聚桂醇注射液(陕西天宇制药有限公司)。术后禁食24 h,密切监测患者生命体征，逐渐过渡至普通饮食，给予降低门静脉压力药物(生长抑素或奥曲肽)24 h、质子泵抑制剂1～2周。积极防治引起腹压增加的因素，如剧烈咳嗽、用力排便、提拉重物等，避免过度活动。

1.3 诊断及评估指标 (1)食管静脉曲张分级参照Grade分级方法[8]。(2)肝功能分级按照Child-Pugh评分[9]。(3)早期再出血：内镜治疗后72 h～6周内出现活动性出血[10]。(4)腹水程度参考下列标准：1 级(轻度)，腹水仅仅经超声检查探及；2 级(中度)，腹水导致腹部中度的、对称的膨隆；3 级(大量)，腹水导致明显的腹部膨隆。(5) 提示 EVB再出血的征象：出血控制后再次有临床意义的活动性出血事件(呕血、黑便或便血；收缩压降低20 mm Hg以上或心率增加>20 次/min；在没有输血的情况下血红蛋白下降 30 g/L以上)[10]。

1.4 观察指标 根据内镜治疗后72 h～6周内有无出血状况将患者分为早期再出血组和未出血组，观察两组间患者性别、年龄、内镜治疗方法、病史特点、临床表现和相关化验检查指标。

2 结果

2.1 一般资料 收集的352例患者根据纳入与排除标准，最终纳入肝硬化患者共153例，根据内镜治疗后72 h～6周内有无再出血分为早期再出血组和未出血组，其中早期再出血组38例，未出血组115例，早期再出血发生率为24.8%。

2.2 早期再出血组与未出血组的单因素分析 早期再出血组的Alb低于未出血组，APTT、PT高于未出血组，差异均有统计意义(P值均<0.05)；男性、曲张静脉程度、红色征、门静脉血栓、腹水程度和肝功能分级在两组间差异均有统计意义(P值均<0.05)(表1)。

表1 治疗后早期再出血组与未出血组患者的单因素分析

2.3 内镜治疗后早期再出血的logistic回归分析 结果显示伴发门静脉血栓(OR=9.781，P=0.002)、大量腹水(OR=6.195，P=0.044)及肝功能Child-Pugh C级(OR=6.434，P=0.042)是早期再出血的独立危险因素； Alb(OR=0.806，P=0.009)是早期再出血的保护因素。

3 讨论

肝硬化门静脉高压症临床上可表现为食管胃静脉曲张及破裂出血、腹水以及肝性脑病，其中EVB发病急、病死率高，是最常见的消化系统急症之一[10]。首次EVB后患者发生再次出血及死亡风险极高，因此二级预防治疗十分必要。二级预防的内镜治疗通过阻断曲张静脉根部的血流，使其萎陷，从而根除或基本使曲张静脉消失，减少再出血率及病死率[11]。但内镜治疗后早期再出血不容忽略，因此探讨内镜治疗后早期再出血原因及其危险因素有着重要的临床意义，通过控制相关危险因素，可最大限度上避免术后早期再出血的发生，显著改善患者预后。

表2 内镜治疗后早期再出血的多因素分析

目前有临床证据[10]显示肝硬化Child-Pugh C级、门静脉血栓、重度食管静脉曲张、红色征是食管胃静脉曲张再出血的危险因素，这与本研究结果部分一致，本研究中重度食管静脉曲张及红色征阳性并非内镜治疗后早期再出血的独立危险因素，考虑与收集临床资料时内镜报告多记录红色征有无，但未进行进一步分度或说明有关，因此对于红色征与内镜治疗后早期再出血的相关性仍需进一步研究。周嘉宁等[12]发现Child-Pugh C级、男性、治疗前呕血量为早期再出血的危险因素，考虑该结果可能与环境、男性较差的生活习惯以及较重的原发疾病有关。王曦等[13]发现合并糖尿病是肝硬化食管静脉曲张内镜治疗后再出血的独立危险因素，考虑可能与长期高血糖状态加重肝损伤及纤维化相关，但本研究显示糖尿病与早期再出血无明显相关性，可能与本研究收集病例中合并糖尿病患者较少有关，仍需扩大样本量及进一步研究。

Fouad等[14]发现Child-Pugh分级及MELD评分越高提示再出血及死亡风险越高。本研究中Child-Pugh C级是术后早期再出血的独立危险因素，考虑多因Child-Pugh C级患者凝血功能异常、肝脏储备功能低下，内镜治疗后易形成浅表溃疡，创面难以愈合，易引发早期再出血[12]。因此，对于肝功能较差患者，于内镜治疗术前改善及纠正肝功能对于预防术后早期再出血发生具有重要意义。

本研究显示术前大量腹水患者内镜治疗术后早期再出血风险更高，这与孙亚男等[15]的研究结果一致。这可能与大量腹水患者多预示更高的门静脉压力、肝静脉压力梯度(HVPG)升高及低Alb水平相关。而HVPG>18 mm Hg可能是食管静脉曲张再出血最可靠的预测指标[10]。倪猛等[16]认为Alb>25 g/L对内镜治疗患者具有保护作用。因此对于大量腹水患者，在内镜治疗前应积极治疗腹水，静脉补充白蛋白提高Alb水平，以预防早期再出血发生。

门静脉血栓是指门静脉主干及其属支和/或分支内的血栓。已有文献[17]证实伴发门静脉血栓的肝硬化EVB患者内镜治疗后早期再出血风险增高9倍以上。这与本研究一致。因此，对于肝硬化EVB患者在内镜治疗前应完善腹部血管影像学检查，对于合并门静脉血栓患者应积极干预，降低术后早期再出血风险。目前门静脉血栓治疗方法包括药物抗凝(低分子肝素或华法林)、TIPS、溶栓及外科手术治疗[7]。已有研究[18]表明，抗凝治疗可使门静脉血栓部分及完全再通，同时不会明显增加食管静脉曲张破裂出血风险。

综上，大量腹水、门静脉血栓、Child-Pugh C级及低蛋白血症是肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者内镜治疗术后早期再出血的独立危险因素。因此，在内镜治疗前应仔细评估患者各项临床指标及化验检查情况，尽可能促进腹水消退，对于合并门静脉血栓患者积极干预，改善肝功能及静脉输注补充白蛋白，最大限度降低术后早期再出血风险，改善患者预后。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：张妍负责课题设计，收集及分析资料，撰写论文；丁惠国负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。