不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？

庄 辉

北京大学医学部基础医学院 病原生物学系和感染病中心， 北京 100191

1 不确定期慢性乙型肝炎定义

美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)和亚太肝病学会(APASL)发布的最新版慢性乙型肝炎诊治指南或指导[1-3]，将HBV 感染分为4期(图1，表1)：(1)免疫耐受期，(2)免疫活动期或免疫清除期，(3)非活动期或低复制期，(4)再活动期。

表1 AASLD、EASL、APASL指南对慢性HBV感染分期的定义

图1 AASLD、EASL、APASL指南(指导)对HBV感染自然史的命名

但临床上，慢性乙型肝炎患者的病情较复杂，有相当比例的慢性乙型肝炎患者不符合上述4期的诊断标准，不能直接归于其中。以2018年AASLD指导[1]为例，约40%患者无法明确归于4期。在每期患者中，至少有2类患者不符合该期也不符合其他3期的诊断标准(表2)。所谓不确定期慢性乙型肝炎，是指初治慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统慢性HBV感染分期[4]。

表2 2018 AASLD指导的分期及不符合4期诊断标准的患者

2 初治慢性乙型肝炎患者中不确定期占比

一项对美国5家临床中心和7个中国台湾小镇共计3366例慢性乙型肝炎患者开展的回顾性队列研究[4]，随访1年或以上，入组前12个月内检测ALT、HBV DNA和HBeAg 2次，间隔6个月，评估基线病期，平均随访12.5年，按2018年AASLD指导[1]标准确定病期，结果显示，美国5家临床中心的队列中50.9%为不确定期患者，中国台湾队列中31.8%为不确定期患者，2个队列合计不确定期患者平均为38.7%。Spradling等[5]对美国1598例慢性HBV感染者中位数随访6.3年，病期分析表明，按ALT ULN 男30 U/L、女19 U/L分期，结果不确定期患者占55%。Hsu等[6]对美国亚裔153例未治疗的慢性HBV感染者(其中29.3%HBeAg阳性) ，按传统和修正的基线ALT ULN(分别为40 U/L 和男30 U/L、女19 U/L)分期，不确定期分别占37%和33%；对美国亚裔48例未治疗的HBV感染者随访1年，按同一传统和修正的ALT ULN分期，不确定期分别占42%和46%。Yao等[7]对我国南京4759例慢性HBV感染者，按2018年AASLD指导分期(ALT ULN男35 U/L、女25 U/L)，不确定期占27.8%。

3 我国不确定期慢性乙型肝炎患者占比

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]对慢性HBV感染自然病程分期见表3。

该指南推荐意见6：血清HBV DNA 阳性、ALT 持续异常(>ULN)且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗(B1)。如按该推荐意见，表3中免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)的HBV DNA应修订为阳性，而非HBV DNA>2×104IU/ml和>2×103IU/ml。

表3 我国慢性HBV感染自然病程分期

本研究室与广东省中医院池晓玲教授团队合作，对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常(≤40 U/L)“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占57.5% (103/179)，HBV DNA≤107IU/ml组不确定期患者的比例为81.8% (18/22)，明显高于HBV DNA>107IU/ml组(54.1%，85/157)(图2)。对327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常(40 U/L)“非活动期”HBV感染者肝活检组织病理学分析[9]，不确定期患者占59.0%(193/327)，HBV DNA≥103IU/ml组不确定期患者的比例为74.5%(79/106)，明显高于HBV DNA<103IU/ml组(51.6%，114/221)(图3)。另对791例随访6个月检测ALT(ULN>40 U/L)2次或以上并经肝活检的HBeAg 阳性或阴性慢性HBV感染者，按我国指南分期，但免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)的HBV DNA按该指南推荐意见6修订为阳性分期结果表明，免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期和不确定期患者分别占9.6%(76/791)、24.9%(197/791)、17.0%(134/791)、11.1%(87/791)和37.4%(296/791)(图4)。

注：G，炎症坏死；F，肝纤维化。

图3 327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常(40 U/L)“非活动期”HBV感染者肝活检组织学分期结果

图4 791例随访6个月检测ALT(ULN>40 U/L)2次或以上并经肝活检的HBeAg 阳性或阴性慢性HBV感染者分期结果

4 不确定期慢性乙型肝炎发生肝细胞癌(HCC)风险

一项美国研究[5]对1465例HBV感染者随访6.3年，免疫耐受期、活动期、非活动期和不确定期慢性乙型肝炎患者的HCC累计发生率分别为0(0/10)、21%(96/457)、3%(3/112)和9%(80/886)，不确定期慢性乙型肝炎患者显著高于免疫耐受期和非活动期患者。美国、新加坡和中国台湾联合研究[4]报道，对1303例基线为不确定期慢性乙型肝炎患者和1370非活动期慢性乙型肝炎患者随访10年，前者HCC累计发生率(2.7%)较后者(0.6%)高至4.5倍。其中686例随访10年期间仍为不确定期慢性乙型肝炎患者，其HCC累计发生率为4.6%；857例在随访10年期间仍为非活动期慢性乙型肝炎患者，其HCC累计发生率为0.5%，前者较后者高至9.6倍。多变量分析表明，随访10年期间维持为不确定期、年龄≥40岁和≥45岁慢性乙型肝炎患者累计发生HCC危险性，较年龄<40岁和<45岁慢性乙型肝炎患者分别高至9.06倍和18.40倍。因此，对≥40岁不确定期慢性乙型肝炎患者更应予以关注。

5 小结

对初治HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的病期，为不确定期慢性HBV感染。在初治慢性HBV感染者中，不确定期慢性乙型肝炎患者约占40%。如不接受抗病毒治疗，不确定期慢性乙型肝炎患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁患者，因此，应考虑是否对不确定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。