非酒精性脂肪性肝病相关肝外疾病的研究进展

朱蕗颖， 李雨晨， 邓利华， 王晶桐

北京大学第二临床医学院， 北京大学人民医院 老年科， 北京 100044

随着我国经济水平的提升及生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为我国主要的慢性肝病类型。NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，其主要疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。越来越多的证据表明，NAFLD与多种肝外疾病密切相关，且NAFLD患者的三大死亡原因为心血管并发症、肝外恶性肿瘤和肝脏相关并发症，提示应关注NAFLD相关肝外疾病的评估及干预。

1 NAFLD流行病学

NAFLD在全球范围内的患病率约为25.24%，其中中东和南美地区患病率最高，非洲地区最低[1]。在我国，上海、广东、陕西等多省市近20年间先后开展了基于大样本量人口学的患病率调查，发现经B超诊断的成人NAFLD患病率在12.9%～43.3%[2]。随着时间的推移， 我国NAFLD患病率呈上升趋势，全国范围内NAFLD的总体患病率估计为29.2%[3]。

NAFLD患病率的上升带来了沉重的疾病负担。一项基于中国、法国、德国等8国数据的预测模型[4]提示，我国将成为全球NAFLD患病率最高的国家，到2030年我国NAFLD患者将达到3.15亿，同时晚期肝病和肝病相关病死率将增加1倍以上。NAFLD患者中肝脏特异性病死率及总病死率分别为0.77/千人年和11.77/千人年[1]。提示应重视对NAFLD的早期筛查，积极预防其进展至肝硬化。

2 NAFLD相关肝外疾病

与NAFLD相关的主要肝外疾病及联系见表1。

表1 NAFLD相关肝外疾病及二者之间的联系

2.1 代谢综合征 肝脏是人体内脂质代谢的主要器官，肝内脂质分解、合成以及输出的任一环节异常均可导致脂质在肝内沉积，进一步促进脂肪肝的发生。目前公认NAFLD的发生发展与胰岛素抵抗和代谢综合征组分密切相关，尤其是腹型肥胖和2型糖尿病[54]。亦有观点认为NAFLD是代谢综合征的肝脏表现[55]。由于NAFLD与代谢功能障碍密切相关，来自22个国家的国际专家小组提出了新的命名方法——代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[56]，明确地将NAFLD归为代谢紊乱性疾病，其诊断基于对肝脂肪变性(肝组织学，非侵入性生物标志物或影像学)的检测，并需要满足以下3点之一：超重或肥胖、患2型糖尿病、体型正常或偏瘦但伴有代谢紊乱[6]。相较于既往的排除性诊断，新定义根据疾病的主要驱动因素即代谢功能障碍作为阳性标准而开发，与饮酒或其他肝病无关，这一诊断有助于缩小原命名方法中的异质性而倾向于识别同质的患者群体。依据这一新定义，亚太肝病学会[7]、拉丁美洲肝病学会[8]相继公布了MAFLD的诊疗建议，以推动各地区对MAFLD的研究与探讨。

2.2 心血管疾病 心血管疾病也是NAFLD患者的主要死因之一。早期一项队列研究[9]对420例NAFLD患者进行了平均7.6年的随访，发现与非NAFLD患者相比，NAFLD患者的全因死亡率更高，其三大死因分别为肝外恶性肿瘤、缺血性心脏病和肝病。基于美国第三次全国健康和营养调查的前瞻性队列研究[10]得出了同样的结论。一项纳入了16项研究的荟萃分析[11]显示，NAFLD人群中发生心血管疾病的风险较对照人群显著增加[比值比(OR)=1.6]。新近的证据[12-13]进一步强化了二者的关系，NAFLD不但会促进冠状动脉粥样硬化，还会显著增加患心肌病(主要是左心室肥厚)的风险，导致瓣膜性心脏病(主动脉瓣及二尖瓣为主)、心功能不全、心律失常(主要是房颤、QT间期延长)以及某些心脏传导系统缺陷(如束支传导阻滞)。其间的病理生理学机制尚不明确，目前认为除胰岛素抵抗外,还可能涉及促炎通路、氧化应激和肠道菌群等其他途径[57]。基于现有证据，2018年美国肝病学会的实践指南建议所有NAFLD患者都应考虑对共存的心脏代谢危险因素进行积极的干预。

2.3 肝外肿瘤 肝外肿瘤是NAFLD三大死因之一，已有报道NAFLD患者患肝外恶性肿瘤的风险显著增加，包括结直肠癌[风险比(HR)=2.01～2.96][14-15]、结直肠腺瘤(HR=1.42)[16]、乳腺癌(HR=1.20～1.92)[16-17]、食管癌(HR=1.46)[18]、胃癌(HR=1.26～3.58)[15,18]、皮肤癌(HR=1.22)[17]、胰腺癌(OR=2.12)[19]、前列腺癌(OR=1.36)[19]等。基于我国社区居民的队列研究[20]提示，男性NAFLD患者患甲状腺癌(HR=2.79)、肺癌(HR=1.23)的风险显著升高。NAFLD与肝外肿瘤发病的相关机制尚不清楚，目前认为NAFLD患者的胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子轴上调、脂联素表达下调、肿瘤坏死因子α(TNFα)表达增加等可能是潜在的致癌因素[15]。

2.4 慢性肾脏病 多项研究表明NAFLD患者患慢性肾脏病的风险增加。一项纳入了约64 000名受试者的荟萃分析[21]显示，NAFLD患者合并慢性肾脏病的比例显著高于对照组(OR=2.12)。新近一项纳入9个队列研究、约96 000名受试者的荟萃分析[22]提示，NAFLD人群发生慢性肾脏病的风险显著高于对照组(HR=1.37)。一项NASH患者的队列研究[23]观察到，经过1年的生活方式干预后，肝脏组织学的改善与肾功能的改善独立相关。这些证据进一步强化了NAFLD与慢性肾脏病之间的相关性。

2.5 内分泌疾病

2.5.1 多囊卵巢综合征 越来越多的横断面研究证实了多囊卵巢综合征与NAFLD患病率相关。针对肥胖女性的小样本量临床研究[24-25]发现，NAFLD女性患多囊卵巢综合征的风险明显增加(分别为51%、71%)。2020年一项病例对照研究[26]显示，患有多囊卵巢综合征的成年女性患NAFLD的风险较非多囊卵巢综合征女性高3倍以上。近期墨西哥的临床研究[27]也验证了多囊卵巢综合征与NAFLD患病风险的相关性。有学者[28]发现合并NAFLD的多囊卵巢综合征患者较其他多囊卵巢综合征患者游离雄激素水平更高，考虑二者的关系可能与高雄激素血症有关，而另有学者[29-30]认为多囊卵巢综合征对NAFLD的促进作用应归因于肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征的共同通路。

2.5.2 甲状腺功能减退症 因甲状腺激素参与体质量、脂质代谢和胰岛素抵抗的调节，甲状腺功能减退症可能通过血脂异常和肥胖促进NAFLD的发展。一项病例对照研究[31]显示， NAFLD患者患甲状腺功能减退症的风险较对照组显著增加。系统评价[32]提示NAFLD中甲状腺功能减退的患病率为15.2%～36.3%。一项横断面研究[33]观察到在原发性甲状腺功能减退症的患者中，其NAFLD的患病率较高。

2.5.3 生长激素缺乏症 生长激素缺乏可减少内脏脂肪堆积，并直接抑制肝细胞的脂肪生成，同时通过生长激素-胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)轴上调IGF-1，后者可加速细胞凋亡并使肝星状细胞失活，从而改善纤维化[34]。日本一项小样本量研究[35]探究了NAFLD与成人生长激素缺乏症之间的潜在联系，发现该群体中NAFLD患病率显着高于对照组，生长激素替代疗法明显降低了患者外周血中肝酶浓度，改善了肝组织学变化，同时肝纤维化评分改善。但成人生长激素缺乏症发病率较低、研究样本量较少，仍需大样本、多中心研究来验证两者间的相关性。

2.6 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS) 患有代谢综合征和NAFLD的患者往往因为肥胖导致上呼吸道塌陷、气道水肿，导致睡眠中慢性间歇性缺氧，而致使肝脂质代谢关键步骤功能异常、动脉粥样硬化、加重胰岛素抵抗、促进肝脂肪变性和纤维化，每一种均与NAFLD的发生发展相关[42]。一项荟萃分析[43]提示OSAHS与NAFLD、NASH和肝纤维化的患病风险增加相关。另一项针对儿童及青少年的荟萃分析[44]也得出了相似结果。睡眠呼吸暂停-低通气指数不仅是衡量OSAHS严重程度的标志，也是NAFLD患者中肝纤维化的独立预测因子[45]。但连续气道正压治疗对NAFLD是否存在保护作用尚存争议[58-59]，有待更多的研究指导合并疾病的治疗。

2.7 骨质疏松症 骨质疏松症与NAFLD的关系近年来逐渐引起关注。上海的一项基于当地40岁以上的人群的横断面研究[36]显示，男性NAFLD患者患骨质疏松的风险显著增加，而在女性中未观察到类似改变。一项荟萃分析[37]显示NAFLD组患者与对照组患者的骨矿物质密度无显著差异。另一项荟萃分析[38]得出了相似结论，NAFLD患者与对照组患者其不同部位(全身、腰椎或股骨)的骨矿物质密度均无显著差异，而与既往的骨质疏松病史显著相关。

2.8 血液系统疾病 有证据表明，血清铁蛋白水平升高与胰岛素抵抗、肝脏铁和脂肪含量升高有关。一项基于肝活检证实的成人NAFLD的研究[51]发现，血清铁蛋白>1.5倍正常上限的NAFLD患者肝组织学表现更重、NASH的比例更高，此外血清铁蛋白还是NAFLD患者晚期肝纤维化的独立预测因子。另一项研究[52]探究了NAFLD患者肝内铁染色定位与组织学特点的联系，研究者根据铁染色的肝内定位将患者分为肝细胞染色组、网状内皮系统染色组和肝细胞/网状内皮系统混合染色组，发现网状内皮系统组的患者表现为更重的门静脉炎症、肝细胞气球样变、纤维化水平及更高的NASH比例。上述证据已经过反复的验证，基于铁蛋白与NAFLD之间的关系，日本开发出一种基于血清铁蛋白、空腹胰岛素水平和Ⅳ型胶原7S三者加权得分的无创临床评分系统——NAFIC评分系统，经验证可作为良好的预测NASH的临床筛查工具[5,53]。

2.9 皮肤病变 多项观察性研究[46-48]发现，银屑病与NAFLD存在较强的关联性，在调整了代谢等混杂因素后，二者仍显著相关。银屑病患者中NAFLD的估计患病率较健康对照人群高2倍以上[49]。一项基于老年人群(年龄>55岁)的大型前瞻性队列研究[50]通过构建多变量逻辑回归模型评估银屑病和NAFLD之间的关系，在调整人口学特征、生活方式和实验室检查结果后发现银屑病是NAFLD的独立危险因素。病理生理研究[46,60]提示脂肪组织代谢异常导致的慢性低度炎症为始动因素，其后通过持续释放TNF、IL-6、IL-17等促炎介质参与银屑病的发生发展。

2.10 肌少症 亚洲肌少症工作组[61]将肌少症定义为“与年龄相关的肌肉质量减少，并存肌肉力量和/或躯体功能下降”，在实际研究中常用骨骼肌指数进行估算。实验和临床数据[39]表明，NAFLD与肌少症之间的关系在病理生理学上是复杂且双向的。一项来自美国的大样本量横断面调查提示NAFLD与肌少症患病率独立相关[62]。韩国一项大型回顾性队列研究[40]发现，与增龄相关的骨骼肌质量减少是NAFLD的独立危险因素，骨骼肌指数增加与NAFLD患病风险降低显著相关(HR=0.69)。最近一篇纳入了19项研究的荟萃分析[41]显示，肌少症的受试者患NAFLD、NASH的风险显著增加(OR值分别为 1.33、2.42)。目前认为衰老、肥胖及胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、GH-IGF-1轴等可能参与了肌少症与NAFLD的相互作用。

3 总结

NAFLD作为一种多系统疾病，其疾病负担已经从肝脏相关的死亡风险延伸到心血管疾病、肝外肿瘤、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、内分泌疾病、血液系统问题、银屑病及骨骼肌肉相关疾病。根据当前证据，有必要提高对这些疾病的认识和筛查。同时应注意，现有的证据以观察性研究为主，由于样本量及地域差异等因素，有必要进行前瞻性研究，以更全面准确地评估当前结论。对NAFLD合并上述疾病风险增加的认识能够促使临床医生以前瞻性的观点建议患者进行生活方式的改变、药物的干预以期延缓或遏制上述合并疾病的发生，并在制定NAFLD的治疗策略时充分考虑上述合并症的风险与收益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：朱蕗颖负责课题设计，查阅文献，撰写论文；李雨晨、邓利华参与文献审核、修改论文；王晶桐负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。