中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的Meta分析
2021-09-24蒋志雄朱智德祁祥谭安蔷
蒋志雄 朱智德 祁祥 谭安蔷
摘要：目的 系统评价中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的疗效。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库建库至2021年4月10日的中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的随机对照试验（RCT），由2名研究人员独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的质量，采用RevMan 5.3、Stata/SE 12.0軟件进行统计分析。结果 共纳入7个RCT，涉及患者749例，其中试验组377例，对照组372例。Meta分析结果显示：试验组总有效率（RR=1.35，95%CI[1.25，1.45]，P<0.01）、肌酸激酶同工酶（MD=-5.00，95%CI[-6.41，-3.59]，P<0.01）、乳酸脱氢酶（MD=-16.66，95%CI[-28.13，-5.19]，P<0.01）、脑钠肽（MD=-264.19，95%CI[-287.73，-240.64]，P<0.01）、C反应蛋白（MD=-4.87，95%CI[-5.76，-3.98]，P<0.01）等均优于对照组。结论 中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎临床疗效优于常规疗法，鉴于纳入的文献样本量有限，因此需要更多高质量、多中心、大样本的RCT进一步验证。
关键词：环磷腺苷葡胺;中药;病毒性心肌炎;Meta分析
中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：2095-5707（2021）05-0013-06
DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.05.003 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Meta-analysis on Chinese Materia Medica Combined with Meglumine Adenosine Cyclphosphate in the Treatment of Viral Myocarditis
JIANG Zhi-xiong1， ZHU Zhi-de1*， QI Xiang1， TAN An-qiang2
（1. Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， China; 2. Pharmaceutical Factory of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， China）
Abstract： Objective To systematically analyze the efficacy of Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis. Methods Randomized controlled trials （RCTs） of Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis were retrieved from CNKI， VIP， Wanfang， PubMed， CBM， Cochrane Library and Embase from establishment to 10th， April， 2021. After two researchers independently selected the literature， extracted data and evaluated the quality of methodology included in the study， Meta-analysis was carried out by using RevMan 5.3 and Stata/SE12.0 software. Results Seven RCTs were included， including 749 patients. Among them， 377 patients were in experimental group and 372 patients were in control group. The Meta-analysis results showed the total effective rate in the experimental group （RR=1.35， 95%CI [1.25， 1.45]， P<0.01）， the level of MB isoenzyme of creatine kinase （MD=-5.00， 95%CI [-6.41， -3.59]， P<0.01）， the level of lactate dehydrogenase （MD=-16.66， 95%CI [-28.1， -5.19]， P<0.01）， the level of plasma brain natriuretic peptide （MD=-264.19， 95%CI [-287.73， -240.64]， P<0.01）， and the level of C-reactive protein （MD=-4.87， 95%CI [-5.76， -3.98]， P<0.01）， which were all better than those of the control group. Conclusion Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis show better efficacy compared with routine therapy. However， in view of the limited sample size of the included literature， more high-quality， multi-center， large-sample RCTs are needed for further verification.
Key words： meglumine adenosine cyclphosphate; Chinese materia medica; viral myocarditis; Meta-analysis
病毒性心肌炎是由病毒感染引起的弥散性、浸润性、局部性的心肌细胞炎症性病变，临床上多表现为亚临床状态，重者可出现胸痛、呼吸困难，甚至猝死[1-3]。近年来研究发现，病毒性心肌炎存在于各年龄段，主要集中在儿童、青少年，发病率也呈增长趋势，约为万分之二。心内膜心肌活检是病毒性心肌炎诊断的金标准，但活检的技术水平要求高且具有创伤性，易引发心律失常、穿孔致心包填塞等并发症，因此临床应用有一定限制。随着现代医学诊断技术的提高，病毒性心肌炎的确诊率将进一步提升[4-6]。目前该病尚无特效药，主要采用抗病毒、对症支持、休息等常规治疗方法[1，7]。近年来，诸多研究发现，环磷腺苷葡胺可改善心功能、心肌细胞代谢，减轻心脏负荷及炎性反应，被应用于病毒性心肌炎、心力衰竭、冠心病、心律失常等疾病的治疗[8]。中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎具有显著疗效，与常规治疗相比，可显著改善患者心功能，减轻炎性反应[9]，但目前尚未有系统评价的结果予以证实。因此本研究收集相关文献，系统全面地评价中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的临床疗效，为临床实践提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源及检索策略
计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库，检索时间范围自建库至2021年4月10日，收集中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的随机对照试验（RCT）。中文检索词“心肌炎”和“环磷腺苷葡胺”;英文检索词（“myocarditis”OR“carditis”）AND（“meglumine adenosine cyclphosphate”OR“meglumine cyclic adenylate”OR“Cyclic AMP”）。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：⑴研究类型：目前公开发表的关于中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的RCT，限中英文文献。⑵研究对象：临床诊断符合《病毒性心肌炎诊断标准（修订草案）》[10]的患者，即心功能不全的临床表现，辅助检查心电图改变，肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白等指标异常，病原学检查病毒抗体阳性。⑶干预措施：试验组在常规治疗的基础上使用中药联合环磷腺苷葡胺治疗，中药主要包括单味中药或中药单体、中成药、中药复方等;对照组为常规治疗，如抗病毒、对症支持、卧床休息等。⑷结局指标：①总有效率[11]，总有效率=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%;②肌酸激酶同工酶;③乳酸脱氢酶;④脑钠肽;⑤C反应蛋白。
排除标准：⑴非RCT文献，如综述、系统评价、病例报告、经验总结等;⑵相同文献及重复发表的文献剔除发表时间较早者;⑶研究对象合并严重并发症或其他疾病;⑷原始资料无法提取、资料不完整的文献。
1.3 文献筛选及资料提取
由2名研究者独立筛选、提取文献资料并进行交叉核对，如核对过程中存在分歧，则通过双方讨论解决或请第三方分析处理。使用文献管理软件NoteExpress 3.3去除重复文献，阅读文献标题、摘要，剔除研究内容明显不符的文献，结合纳入与排除标准并详读全文后进行判定，选择符合要求的文献。提取的资料主要有标题、第一作者、文献发表时间、样本量、性别、年龄、基线资料、干预措施及观察指标。
1.4 质量评价与偏倚分析
由2名研究者分别对文献进行质量评价，如发生分歧，则由双方讨论决定或请第三方判定。依据Cochrane手册对纳入的文献进行偏倚风险评价，评价要素包括：⑴随机序列產生方式;⑵分配方案是否隐藏;⑶执行者、受试者、评估者是否实施盲法;⑷结局数据的完整性;⑸是否存在选择性报告;⑹是否存在其他偏倚。针对每个评价要素进行“低风险”“不清楚”“高风险”的级别判断，最后使用RevMan 5.3软件制作风险偏倚评估图。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.3、Stata/SE 12.0软件进行Meta分析。二分类数据以95%可信区间（CI）的比值比（OR）表示;计数资料使用95%CI的相对危险度（RR）;连续性变量采用95%CI的平均差（MD），P<0.05表示差异有统计学意义。异质性通过Q检验结合χ2检验判断，若P≥0.1且I2≤50%，提示异质性存在的可能性小，采用固定效应模型;反之采用随机效应模型，并进行亚组分析或敏感性分析，分析其异质性的可能原因。Meta分析的发表偏倚由Eggers定量检验的结果进行判断，若P>0.05，可判定为存在发表偏倚的可能性较小。
2 结果
2.1 文献筛选结果
按照文献检索策略检出文献515篇，其中中文文献485篇，英文文献30篇，经查重后获得文献409篇，阅读标题、摘要并根据纳入与排除标准筛选后获得文献11篇，最后通过阅读全文筛选出符合要求的文献7篇[12-18]，文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献基本特征
共纳入7个RCT[12-18]，涉及患者749例，其中试验组377例，对照组372例。详见表1。
2.3 质量评价
纳入的7篇文献中，有2篇[15，18]采用了合理的随机序列产生方法，5篇研究提及“随机”字样并按随机原则进行分组[12-14，16-17]。以上研究均未对分配方案、盲法进行具体描述，也未提及选择性报告和其他偏倚。见表2、图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率 7篇文献[12-18]均比较了患者治疗后的总有效率。异质性检验结果P=0.81，I?=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中药联合环磷腺苷葡胺疗效优于常规治疗（RR=1.35，95%CI[1.25，1.45]，P<0.01），差异有统计学意义。见图3。
2.4.2 肌酸激酶同工酶 2篇文献[14，17]比较了患者治疗后肌酸激酶同工酶。异质性检验结果P=0.21，I?=36%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中药联合环磷腺苷葡胺能有效降低患者肌酸激酶同工酶（MD=-5.00，95%CI[-6.41，-3.59]，P<0.01），差异有统计学意义。见图4。
2.4.3 乳酸脱氢酶 2篇文献[14，17]比较了患者治疗后乳酸脱氢酶。异质性检验结果P=0.76，I?=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中药联合环磷腺苷葡胺能降低患者乳酸脱氢酶（MD=-16.66，95%CI[-28.13，-5.19]，P<0.01），差异有统计学意义。见图5。
2.4.4 脑钠肽 2篇文献[13，16]比较了两组患者治疗后脑钠肽。异质性检验结果P=0.98，I?=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中药联合环磷腺苷葡胺可降低患者脑钠肽（MD=-264.19，95%CI[-287.73，-240.64]，P<0.01），差异有统计学意义。见图6。
2.4.5 C反应蛋白 2篇文献[13，16]比较了患者治疗后的C反应蛋白。异质性检验结果P=0.83，I?=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中药联合环磷腺苷葡胺能降低患者C反应蛋白（MD=-4.87，95%CI[-5.76，-3.98]，P<0.01），差异有统计学意义。见图7。
2.5 发表偏倚分析
以临床总有效率对本次纳入的7篇文献进行发表偏倚分析。Eggers定量检验结果显示P=0.321，提示存在发表偏倚的可能性小，见图8。
3 讨论
病毒性心肌炎的发病机制尚未完全明确，目前认为主要是机体感染病毒引起免疫反应，导致炎症因子释放，炎症反应的持续存在引起心肌损伤。目前尚无特异性治疗药物，抗病毒、免疫抑制剂的治疗方式存在争议，潜在疗效仍处于研究阶段[19-20]。因此，临床治疗亟须寻找多领域、多层次、新靶点的治疗模式，减轻治疗过程中的不良反应，提高患者生存质量。
非洋地黄类药物环磷腺苷葡胺是由环磷酸腺苷（CAMP）与葡甲胺组成，更易透过细胞膜，使胞内CAMP水平升高[21]。CAMP作为环磷腺苷葡胺的主要药用成分，是胞内物质交换及信号通路级联反应的“第二信使”，参与多种信号转导通路的调控，具有重要的生物学作用。CAMP水平升高可抑制机体炎症反应，减少炎症因子的释放[22]。另有研究表明，提高CAMP水平能降低促炎因子的表达，减少炎性细胞浸润，发挥抗炎作用[23-25]。此外，CAMP可改变钙离子循环，使其向胞內流动，加强心肌细胞收缩，扩张外周血管、冠状动脉，改善血液循环和心肌细胞代谢，减轻心脏负荷[26-28]。提示环磷腺苷葡胺通过提高外源性CAMP水平，使机体CAMP水平升高，进一步调节炎症介质的释放，减轻对心肌细胞的损伤。
病毒性心肌炎属中医学“心悸”“心瘅”等范畴，发病与外感邪毒、先天禀赋不足、正气虚弱等密切相关，病机为本虚标实。中医药治疗病毒性心肌炎具有显著优势，可辨证施治、以法遣方，具有抗病毒、抗炎、抗纤维化、免疫调节等作用[1，29-30]。尹春园等[31]研究发现，中药复方可保护病毒性心肌炎患者的心肌细胞、改善心脏功能、抑制炎症反应。石哲玮等[32]研究发现，中药单体汉黄芩苷可通过下调AKT/NF-κB通路，降低促炎因子白细胞介素（IL）-1β和IL-6表达，减轻炎症损伤。崔宏等[33]对中成药治疗病毒性心肌炎的临床试验总结发现，中药制剂、注射液等具有显著的临床疗效，可抑制病毒感染、保护心肌细胞、改善患者的心脏功能、减轻炎症反应。因此，要进一步发挥中医药的优势，加强中药作用机制的研究，开发治疗病毒性心肌炎的有效药物，改善患者的生存质量。
诸多研究发现，病毒性心肌炎患者血清肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、血浆脑钠肽、C反应蛋白是评价心肌损伤的重要指标[9，34]。本研究发现，与常规治疗相比，中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的总有效率、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、脑钠肽、C反应蛋白水平均有显著差异，提示中药联合环磷腺苷葡胺的临床疗效显著优于常规治疗。
本研究的局限性：⑴纳入研究的文献量较少，且均为国内文献，具有选择偏倚的可能。⑵纳入研究的文献质量不一，大多数研究仅提及“随机”字样，没有具体说明随机方法，可能降低本次研究结论的可信度。⑶纳入研究的试验周期长短不一且未进行随访，部分研究未说明不良反应的发生情况。鉴于纳入文献的局限，仍需更多高质量、大样本、多中心的RCT予以证实，并加强试验不良反应的报告、试验后期患者的随访和试验周期的规范化。
综上所述，中药联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎临床疗效优于常规治疗，联合治疗方式为现代医学治疗病毒性心肌炎开拓了新领域、新靶点，具有一定的推广应用价值。
参考文献
[1] 中华中医药学会心血管病分会.国际中医临床实践指南·病毒性心肌炎[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（18）：91-97.
[2] 卢志强，黄克钧，王珂，等.急性病毒性心肌炎的临床特点及影响因素分析[J].中华医院感染学杂志，2019，29（22）：3423-3426.
[3] Martins D S， Ait-Ali L， Khraiche D， et al. Evolution of acute myocarditis in a pediatric population： an MRI based study[J]. Int J Cardiol， 2021（329）：226-233.
[4] Caforio A L P， Marcolongo R， Baritussio A， et al. Myocarditis in systemic immune-mediated diseases[M]// Caforio A L P. Myocarditis： pathogenesis， diagnosis and treatment. Cham： Springer， 2020：195-221.
[5] 赵述强，李翔宇.病毒性心肌炎中西医防治的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（18）：2115-2118.
[6] ZHENG Q， ZHUANG Z， WANG Z H， et al. Clinical and preclinical systematic review of astragalus membranaceus for viral myocarditis[J]. Oxid Med Cell Longev， 2020（2020）： 1560353.
[7] 牛锋，姚惠辉，曹甦.黄芪注射液联合大量丙种球蛋白治疗小儿急性重症病毒性心肌炎的效果观察[J].中国医药导报，2019，16（23）：69-72.
[8] 唐淑洁，钱九光，赵旭伟，等.环磷腺苷葡胺治疗急性心肌梗死的临床观察[J].中国药房，2017，28（23）：3274-3276.
[9] 孙婧，党亚南，张霄娜.芪冬颐心口服液联合环磷腺苷葡胺对病毒性心肌炎患者心肌酶谱、细胞免疫功能及血浆心钠素水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（26）：2925-2928.
[10] 中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.病毒性心肌炎诊断标准（修订草案）[J].中国实用儿科杂志，2000（5）：315.
[11] 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].2版.北京：人民军医出版社，1998：134-135.
[12] 王书云.环磷腺苷葡胺和银翘散治疗小儿病毒性心肌炎的效果分析[J].世界中医药，2016，11（6）：1816-1817.
[13] 周舸.环磷腺苷葡胺与参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的疗效分析[J].中国医药科学，2011，1（19）：94，96.
[14] 杨顺昱.黄芪注射液合用环磷腺苷葡胺治疗急性病毒性心肌炎的疗效观察[J].广西医学，2008，30（5）：649-651.
[15] 陈志娟.黄芪注射液联合环磷腺苷葡胺注射液治疗急性心肌炎90例疗效观察[J].广西医学，2009，31（8）：1126-1127.
[16] 駱书辉.环磷腺苷葡胺和参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的临床价值[J].中国医药指南，2012，10（20）：48-49.
[17] 郑俊晨，李林娟，高波，等.心欣舒胶囊联合环磷腺苷葡胺治疗病毒性心肌炎的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31（9）：1365-1368.
[18] 郑铎，郭文娟，赵雪莲，等.益气养阴解毒方联合环磷腺苷葡胺注射液治疗病毒性心肌炎35例[J].河南中医，2020，40（4）：581-584.
[19] Olejniczak M， Schwartz M， Webber E， et al. Viral myocarditis-incidence， diagnosis and management[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth， 2020，34（6）：1591-1601.
[20] Razzano D， Fallon J T. Myocarditis： somethings old and something new[J]. Cardiovascular Pathology， 2020（44）：107155.
[21] 赵雯雯，豆兴茹，黄春燕，等.异甘草酸镁注射液与注射用环磷腺苷葡胺配伍的稳定性[J].医药导报，2019，38（10）：1331-1334.
[22] XIN M， FENG J， HAO Y， et al. Cyclic adenosine monophosphate in acute ischemic stroke： some to update， more to explore[J]. J Neurol Sci， 2020（413）：116775.
[23] LIAO J， XIE J， LIN D， et al. Meglumine cyclic adenylate improves neurological function following acute spinal cord injury in rats[J]. Molecular Medicine Reports， 2014，10（3）： 1225-1230.
[24] LIU W， CHEN J L， LIU H， et al. Effects of meglumine cyclic adenylate pretreatment on systemic inflammatory response syndrome induced by lipopolysaccharide in rats[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2017，37（3）：332-336.
[25] Veremeyko T， Yung A， Dukhinova M， et al. Cyclic AMP pathway suppress autoimmune neuroinflammation by inhibiting functions of encephalitogenic CD4 T cells and enhancing M2 macrophage polarization at the site of inflammation[J]. Front Immunol， 2018（9）：50.
[26] Mohan M L， Nagatomo Y， Saha P P， et al. The IgG3 subclass of β1-adrenergic receptor autoantibodies is an endogenous biaser of β1AR signaling[J]. Mol Biol Cell， 2021，32（7）：622-633.
[27] 莫海燕，冯旭霞.参芪扶正注射液联合环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭的临床观察[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（1）：178-181.
[28] 李宁宁，朱莹莹，邓丽萍.卡托普利联合注射用环磷腺苷葡胺对病毒性心肌炎患儿心电图及血清肌钙蛋白Ⅰ水平的影响[J].医药论坛杂志，2019，40（2）：172-174.
[29] 李雪，时圣明，赵余庆.人参及其皂苷和人参方剂防治病毒性疾病的研究进展[J].中草药，2020，51（9）：2379-2389.
[30] 高文静，侯敏，王攀，等.外泌体作为中药新活性成分的研究进展[J].世界科学技术-中医药现代化，2019，21（9）：1869-1876.
[31] 尹春园，刘建勋，王敏，等.基于国家专利数据库中药复方治疗心肌炎的规律研究[J].中华中医药杂志，2019，34（8）：3717-3721.
[32] 石哲玮，刘胜新，詹嘉琛，等.汉黄芩苷对柯萨奇B3病毒诱导的病毒性心肌炎小鼠炎症反应的影响[J].中国病理生理杂志，2020，36（3）： 427-432.
[33] 崔宏，胡思源.中成藥治疗病毒性心肌炎的临床研究进展[J].天津药学，2018，30（2）：72-75.
[34] 唐瑜，刘杰，丁鹏，等.动态心电图联合BNP、CK-MB在急性上呼吸道感染并发病毒性心肌炎诊断中的应用价值[J].中国循证心血管医学杂志，2020，12（11）：1374-1377，1382.
（收稿日期：2021-04-15）
（修回日期：2021-04-30;编辑：郑宏）
