MRI检查在孤独症谱系障碍诊疗中的研究进展

樊 云，荀 冲，张 楠，王 颖，张 朋

（南京医科大学附属儿童医院放射科，南京 210008）

0 引言

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是在典型孤独症的基础上，根据其核心症状扩展定义出来的一组广义上的孤独症，包括典型孤独症和不典型孤独症，其中不典型孤独症又包括阿斯伯格综合征、孤独症疑似和孤独症边缘等类型[1]。欧美国家ASD发病率可达1.5%，我国上海地区发病率约为2.59‰[2]。其病因及病理机制尚不明确，主流观点认为与基因、孕期宫内环境、免疫机制、家庭环境和发育障碍等有相关性[3]。ASD的核心症状包括社交障碍、语言交流障碍以及仪式化的重复刻板行为，即所谓的孤独症“三联征”[3-4]。

ASD诊断缺乏典型的病理机制，主要基于患者行为习惯进行诊断，低龄儿童特别是婴幼儿认知差异较大，症状表现往往较不典型，因此早期诊断极为困难，易错失最佳诊治时间，导致干预迟滞、预后较差[5]。Tschid等[6]研究发现ASD患儿的发病机制可能与脑容积异常发育、脑白质纤维束结构受损、神经递质异常或脑神经连接活动异常等因素有关。MRI技术可以客观显示出上述病理改变，加上无电离辐射等优势，近年来MRI逐渐成为ASD诊疗过程中不可或缺的检查手段，可为临床提供重要参考依据。本文就近年来MRI技术在ASD诊疗中的应用展开综述。

1 磁共振弥散成像技术

磁共振弥散成像技术是利用测量水分子在组织间进行布朗运动的各项指标作为参数，分析人体微观组织结构和病变的方法。目前应用于ASD诊疗的主要有弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和扩散峰度成像（diffusion kurtosisimaging，DKI）3种[7]。

1.1 DWI在ASD诊疗中的应用

DWI是基于水分子流动效应的一种成像方法，即通过观察和测量水分子的流动扩散现象，分析脑组织生理状态和改变，可通过显示脑组织特定区域结构连通性的改变与ASD患者的各种认知障碍进行配对分析。Irimia等[8]使用DWI技术来识别在110例ASD患者（55例女性）和83例典型发育（typically developing，TD）受试者（40例女性）中不同性别ASD患者大脑的交互作用，发现这种交互作用主要取决于左右大脑半球的颞叶外侧、颞枕交界和顶叶内侧的脑白质密度，而区域灰质厚度和体积对这种交互作用没有明显的调节作用，揭示了导致ASD发病率存在性别差异的生物学机制。

Billeci等[9]应用先进扩散网络分析方法，对16例ASD患儿及其父亲的MRI表现进行研究，发现局部网络测量与ASD患儿的严重程度显著相关，而在考虑大脑连通性的全脑测量时没有出现显著关联。在ASD患儿中发现了一些对其社会功能有重要作用的大脑区域（扣带回、颞上回、颞下回、额中回、额极和杏仁核）存在功能重叠，证明大脑区域间有神经物质传递，这项研究的结果可能有助于发现ASD的神经结构类型，为阐明基础遗传学与ASD症状学之间的联系铺平道路。

1.2 DTI在ASD诊疗中的应用

DTI是DWI的发展和深化，是目前能显示和分析神经纤维束最有效的无创检查手段。Ohta等[10]利用对各向异性分数和径向扩散率的数据分析，研究脑组织中白质纤维束和脑功能认知的联系（如图1所示）。研究发现ASD患儿在婴儿时期的异常神经发育可能早于自闭症核心特征的出现，即婴儿时期小脑和胼胝体白质通路的结构特征与限制性、重复性行为以及对感官刺激的反应有关，且测得2岁时的各向异性分数与ASD症状严重程度呈正相关，这对ASD的早期筛查和预防干预提供了可能性。Ohta等[10]采用基于区域的空间统计分析体素方向的各向异性分数、平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率，基于感觉症状的严重程度对患儿进行评估，结果显示在胼胝体受影响的区域，各向异性分数或径向扩散率数值大小与感觉症状严重程度呈正相关。

图1 ASD患儿DTI神经纤维束图（左）和各向异性分数图（右）[10]

Barnett等[11]研究了ASD和精神分裂症患者在DTI中的轴突方向离散度和分布密度，并对比其与动物遗传模型神经微观结构的潜在相似性，发现这2类患者与动物模型的脑微结构有趋同现象，包括对基于神经束和感兴趣区域的分析，与对精神病中广泛存在融合神经微结构的理解一致。ASD目前被认为是一种皮质系统连接性障碍，了解脑白质神经纤维束的完整性可能有助于揭示ASD的病理性质以及认知障碍的潜在原因，DTI技术将利用其在脑白质神经纤维束显示中的优势在ASD诊疗过程中发挥重要作用。

1.3 DKI在ASD诊疗中的应用

DKI基于非高斯分布模型对人体微组织内水分子布朗运动更敏感，其独有的峰度系数能够凸显细小组织的复杂结构，可精确反映水分子弥散状态。且与DTI相比，显示神经纤维束的误差更小[12]。在ASD患者中，灰质感兴趣区域峰度的高低与重复行为、限制行为增加以及不良的社会交往症状呈负相关。ASD患者的峰度降低可能反映了一些微结构的病理改变，如神经元密度降低、体积减少，皮质柱大小异常，或树突状结构数量变少等。Cabana等[13]首次成功使用DKI和多参数映射来检测一组与语言障碍、癫痫和ASD相关的明确基因型受试者的皮层异常，采用DKI和神经元取向、弥散和密度成像分析多壳层扩散数据，获得对组织结构敏感的参数图，通过多回波可变翻转角获取对组织成分敏感的定量指标，结果显示在涉及口头、书面语言以及阅读困难的大脑区域存在显著的微结构改变，这些区域最显著的变化是平均扩散率降低和各向异性分数增加。

2 功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在ASD诊疗中的应用

fMRI是通过测量分析大脑皮层特定区域的神经活动，并通过MRI显示的一种研究方法，目前主要是采用基于血氧水平依赖性（blood oxygen level dependent，BOLD）技术成像。Ogawa等[14]于1990年提出BOLD的概念，即神经元本身没有存储氧气的功能，神经元消耗掉氧气后必须由周围毛细血管快速补充。由于含氧血红蛋白较去氧血红蛋白补充较快，且含氧血红蛋白与去氧血红蛋白之间磁导率不同，二者之间的变化使磁场产生变化而被检测出来，这是fMRI的成像基础。fMRI根据检查过程中有无对患者特定感官的刺激可分为静息态fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）和任务态fMRI（task-state fMRI，ts-fMRI）。

2.1 rs-fMRI在ASD诊疗中的应用

rs-fMRI是基于患者平稳无刺激状态下的图像采集和数据处理技术，适用于无法配合完成检查的各种认知障碍型患者，能显示基础生理状态下患者的脑功能状态，广泛应用于中枢神经系统相关疾病的研究[15]。带有ASD风险基因的基因突变会引起患者突触发育异常并影响突触的可塑性，导致神经元连接网络之间的异常改变。突触承担的兴奋性传递和抑制性传递之间的平衡发生改变，会使信号传递发生异常而导致ASD。Wegner-Clemens等[15]认为ASD是一种神经发育障碍，可试图通过分析从自闭症脑影像数据库获得的rs-fMRI图像，寻找客观的生物标志物。Zhao等[16]研究了2个大脑区域之间的功能连接性（functional connectivity，FC），发现其与神经BOLD信号之间存在依赖关系。并从神经发育的角度比较了ASD患者和健康受试者的FC值，并将其分为3个年龄组（50名儿童、98名青少年和32名成年人），观察儿童、青少年和成人ASD在默认模式网络（defaultmode network，DMN）区域之间的连接性差异，发现儿童左侧颞中回与右侧额叶之间、左侧眶额皮质与右侧额上回间均存在FC下降。在青少年中双侧中央后回、右侧额前回与右侧颞中回之间出现FC下降，得到的结果有助于研究者更好地了解不同年龄段ASD患者相关区域受影响的程度和脑功能的关系[17]。

Chen等[18]采用多中心rs-fMRI数据集，包括105例男性ASD患儿和102例完全匹配的健康受试者，探讨非典型灰质和白质功能协方差是否与ASD症状相关。结果表明，在ASD患儿中这种非典型灰质/白质共发育模式发生了改变。灰质/白质共发育模式的改变与刻板印象行为有关，这些发现可能有助于了解ASD灰质/白质功能的发展。Kryza-Lacombe等[19]将rs-fMRI与DTI联合应用于ASD的研究中，与灰质区相比白质中毛细血管密度小，血流量基本相当于灰质的1/4。脑白质中检测BOLD信号较困难，DTI技术在诊断白质结构方面有着独特优势，可以弥补rs-fMRI技术在白质区域显示方面的不足，两者结合可在ASD诊断方面更加有效。

2.2 ts-fMRI在ASD诊疗中的应用

ts-fMRI是在以单一相关事件为任务对大脑进行一定规则任务刺激的同时，进行BOLD脑功能成像，用以观察在不同时间段对应不同事件的脑皮质区域的活动功能情况，如通过光、声、气味、扣指运动等相关任务刺激事件研究视觉、听觉、嗅觉、运动、感觉及语言等脑皮质功能活动。与典型的同龄人相比，自幼患有ASD的人参与社交活动的时间更少，主要原因可能是ASD患儿相较于正常发育的儿童，其大脑会认为社会交流相较于其他活动缺乏足够的重要性，注意力集中在其他活动刺激而忽略社交活动。

神经生物学决策机制证明腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）是编码不同行为预期结果值的关键。Kishida等[20]测量了一个先行定义的感兴趣区域vmPFC在ASD患儿和年龄匹配的TD受试者中的反应，发现ASD患儿vmPFC的平均反应明显减弱。此外还证明了单次刺激和少于30 s的ts-fMRI数据足以区分ASD患儿和TD受试者，这些发现与ASD患儿和TD受试者对于社会交换活动的重视程度有区别的假说是一致的，证明了利用单刺激ts-fMRI作为一种基于生物学的诊断工具来辅助传统的临床诊断方法的可行性[20]。

Chiu等[21]使用2种不同的ts-fMRI范式来探讨男性高功能ASD患者（智力水平能够达到或接近正常水平，对于正常学校教育环境具有较好适应性的患者）的问题，首先利用视觉图像任务提取控制对象扣带回皮层的反应基组，揭示了与自我想象执行特定运动行为相关的Agent特征向量（自我特征模式）。其次，证明在人际交换博弈（迭代信任博弈）中，出现了自我特征模式。再次，这个交换游戏中发现男性ASD患者在和人类伙伴玩游戏时会表现出严重的扣带回区反应减少，这种减少与其行为症状严重程度参数不同，表明其可作为一个客观的内表型参数，这些发现可以为高功能ASD提供定量评估参考，ts-fMRI大脑表面感兴趣区域三维显示图如图2所示。

图2 ts-fMRI大脑表面感兴趣区域三维显示图[21]

3 结构性磁共振成像（structuralmagnetic resonance imaging，sMRI）在ASD诊疗中的应用

sMRI是利用人体脑组织不同成分的弛豫时间作为参数，测量和分析不同区域脑组织密度、体积和复杂程度等，来解析大脑各区域之间的连接和改变。sMRI具有良好的空间分辨力，能直观表现脑组织的解剖形态，是分析ASD患者脑组织解剖异常常用的方法。

DMN主要参与情景记忆、自我感知，在病理状态下有可能导致ASD症状。王宏伟等[22]应用sMRI技术分析ASD患儿大脑皮层的折叠模式和网络属性，探讨其与正常人大脑功能结构网络的区别，结果显示ASD患儿的脑功能网络拓扑属性与健康受试者相比发生明显改变，主要改变为ASD患儿的脑功能聚类系数、局部和全局效率均显著增加，最短路径长度明显减少。与健康受试者相比，ASD患儿的中心节点布局显著不同，证明ASD患儿的大脑网络中心节点发生改变，并伴随全脑综合能力及功能分离力有所加强。

神经影像学表明ASD患儿存在大脑体积异常增大、灰质增厚等异常改变。Pappaianni等[23]利用3种形态计量学方法对患有和不伴有ASD儿童的脑灰质进行测量，从自闭症脑影像数据库中选取39例男性ASD患儿和42例TD儿童的sMRI图像，使用基于源的形态计量学、基于体素的形态计量学和基于表面的形态计量学来估计皮层参数。基于源的形态计量学显示双侧额-顶-颞网络不同，包括颞下回、顶下小叶和中央后回；基于体素的形态计量学显示只在右侧颞叶有差异；基于表面的形态计量学显示右侧颞下叶变薄，TD儿童和ASD患儿在右侧顶下小叶有较高的回缩。这是首次用3种形态计量学方法研究ASD患儿的脑异常。

基于形态计量学的sMRI技术对于ASD患者的早期发现具有重要的指导意义，ASD患者脑组织计量形态改变可作为早期发现的标志性参数，并可根据其程度的大小评估疾病严重程度。Katuwal等[24]发现ASD患者脑形态计量学是高度异质性的，如果将ASD的严重程度、言语智商和年龄结合到形态计量学特征中，这种异质性有利于对ASD患者进行更详细的分类。Katuwal等[24]对734例男性（ASD患者361例，健康受试者373例）的sMRI图像进行了形态计量学研究，发现在健康受试者中，额叶、颞叶和岛叶的曲率和折叠指数特征占主导地位，这表明其对ASD早期发现具有重要意义。当使用梯度增强分类器重复实验时，得到了类似的结果，表明在ASD患者的各个亚组中识别脑生物标志物比在整个光谱中搜索更具敏感性。此外，sMRI还可以识别用于ASD亚组患者早期检测和定期监测的脑生化标记物，可作为早期检测ASD的重要工具。

4 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）在ASD诊疗中的应用

在相同的磁场环境中，一种处于不同化学环境中的原子核由于周围不同电子云的作用而产生不同的共振频率，MRS就是利用均有磁场依赖性和环境依赖性的化学位移定量分析组织内生化物质含量，是目前无创分析组织代谢和生化成分的唯一技术。常见的分析成分包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、肌酸（Cr）、胆碱（CHO）、乳酸（Lac）、肌醇（MI）等[25-27]。其中NAA、GABA和Glu是神经系统波谱分析的重要指标。

大脑发育过程中代谢成分蕴含着重要信息，分析患者脑组织代谢成分可以从分子水平剖析ASD神经发育的生物学机制，通过ASD相关病理研究发现免疫反应、炎症刺激、氧化应激反应、环境毒物侵入和线粒体异常时都会有特异性生化物质的代谢异常发生。NAA是中枢神经元的特异性成分，其浓度能间接反映神经元的受损程度。GABA是中枢神经系统的重要抑制剂，Glu是中枢神经兴奋性神经递质，二者比例的变化易导致神经功能代谢异常，可引起脑组织的结构和功能的改变从而引发ASD症状。Ammons等[26]利用MRS研究发现青少年ASD患者的GABA水平在前扣带回降低，Glu水平变化不明显，GABA水平的异常与社会认知和智力分数有关。Jacobs等[28]利用MRS研究发现在大脑的感觉运动区域中ASD患儿的GABA水平显著降低，且GABA水平与触觉阈值呈正相关。Rochat等[29]采用脑磁图、磁共振弥散成像和MRS技术，对TD儿童和ASD患儿听觉处理效率的多个生理机制进行了鉴别和对比，推测M50听觉诱发反应潜伏期受脑白质微结构（磁共振弥散成像指标）和强直性抑制（GABAMRS指数）的调节。而且ASD患儿表现出异常长的M50潜伏期，同时GABA水平显著降低。这些结果表明电生理感觉反应潜伏期与基础微结构（白质）和神经化学（突触活动）有关，证明了依据ASD患儿大脑神经递质水平代替行为表现进行分型的可行性。

5 结语

各种MRI技术能用于脑组织形态结构、生理功能和代谢物质等多方面参数的研究，磁共振弥散成像可直观显示脑白质神经纤维束正常走行和其病理改变；fMRI检查可分析脑组织各部分之间的网络联系，以及其和人体感官接受各种刺激后反应的关联性；MRS及分析技术可在无创条件下分析ASD患者的脑组织化学物质代谢，寻找ASD的特异标的物[30]；sMRI可分析ASD患者大脑各区域的形态学改变。近年来有学者基于各种MRI技术的优势，采用联合运用的方式对ASD患者进行MRI检查和分析。另外随着人工智能技术的不断进步，MRI检查结合人工智能数据分析的可行性也在逐步被验证，相信这会成为未来发展的大趋势[31-34]。但目前的研究工作尚有许多不足和可改进之处：（1）缺乏长期跟踪随访病例数据，无法以时间为参数对ASD患者的神经功能和结构变化进行分析处理。随着社会的进步，越来越多的医疗机构对ASD患者可做到早检查、早发现、早干预，进行长期系统性的跟踪随访，并且随着信息技术特别是图像存档与传输系统的进步发展，各医疗机构之间可对患者资料进行共享，形成长期完整的数据资料进行全面分析和处理。（2）MRI检查时间较长，特别是ASD患儿即使在镇静状态下仍较难配合完成检查，导致图像质量不高。MRI的硬件、软件设备都在飞速发展，图像质量越来越高，检查时间越来越短，会不断产生更适合ASD患儿的检查序列，并且儿童镇静技术也在不断进步，未来在多方配合下有望能完美解决此问题。（3）对于脑功能成像等需要外部刺激进行的检查，ASD患儿较难给出及时、准确的反馈，导致数据准确率不高。随着计算机技术的发展，人工智能技术有望引入MRI检查，通过计算机给予患者精准刺激，自动排除误差，甄别接受有效数据，有效解决此类问题。（4）现阶段ASD的诊治尚无非常明确的特异性指标，MRI图像无法作为确定的神经病理学判读依据[30-32]。随着生理、生化、病理、神经和基因学等学科的发展，ASD的各项特异性指标将会被逐渐发现，为MRI检查在ASD诊疗中的应用指明方向，使其发挥更加重要的作用。

综上所述，MRI检查在ASD患者的诊断和治疗的过程中发挥着重要作用，可为ASD患者的早期诊断、早期干预和后期康复提供重要参考。