左归丸或联合常规西药治疗骨质疏松有效性及安全性Meta分析

姚晓玲 吴闵 张小玲 王秋燚 凌益 任妮娜 蒋总 黄颖 马武开

(1深圳市龙华区中心医院，广东 深圳 518110；2贵州中医药大学；3贵州中医药大学第二附属医院)

骨质疏松(OP)已成为我国亟待解决的公共健康问题〔1～4〕。目前西药治疗OP以骨健康基本补充剂和抗OP药物为主，虽能够增强骨硬度，改善骨质量，但存在疗效个体差异大、远期疗效不佳、心血管及恶性肿瘤等风险增加等弊端〔5，6〕。根据OP临床症状，OP 属于中医学“骨痹”“骨痿”等范畴。明代《古今医鉴》言：“夫痹者，手足痛而不仁也，盖由元精内虚”。目前研究所公认，肾精亏虚是OP发病关键的病理机制，因此治疗OP多从补肾生髓入手〔7〕。左归丸出自张介宾的《景岳全书·新方八阵》，是补肾填精的经典妙方。现代临床研究广泛运用左归丸治疗OP，疗效确切。但目前缺乏循证医学证据客观评价左归丸治疗OP的安全性和有效性。故本研究按照Cochrane系统评价，将所纳入关于左归丸治疗或左归丸联合常规西药治疗OP的所有随机对照试验(RCTs)，进行综合分析，系统评价其用药的安全性和有效性，为临床医师在治疗OP决策上提供指导。

1 资料与方法

1.1检索策略全面检索中文数据库CNKI、WF、CBM、VIP及外文数据库Pumbed、Medline、ScienceDirect等数据库，检索时限均为从建库至2019年2月22日，搜集关于左归丸治疗或左归丸联合常规西药治疗OP的所有RCTs。采用主题词与自由词组合的检索方式，中文检索词包括“左归丸”或“加味左归丸”“联合”或“配合”“骨质疏松”“随机对照试验”等；英文检索词包括：“Zuogui Pill”“combination therapy”“randomized controlled trial(RCT)”“Osteoporosis”等。

1.2纳入标准 ①研究类型：RCT，不论随机方法、是否受盲；②研究对象：符合OP诊断标准患者；③干预措施：左归丸VS西药；左归丸+西药VS西药；左归丸VS其他中成药；④结局指标：临床疗效总有效率为主要结局指标，次要结局指标为腰椎骨密度(BMD)、股骨颈BMD、1，25-二羟维生素D3〔1，25-(OH)2D3〕、血清磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、血清钙(Ca)及不良反应发生情况。

1.3排除标准 ①非中、英文文献；②个案报道、理论探讨、会议论文、机制阐述等非临床RCT研究；③确诊标准不明确、结局指标缺失；④同一篇文献干预方案多种，不能确切疗效归属，如采用针灸、艾灸等方法；⑤合并免疫性、代谢性疾病，如类风湿关节炎、糖尿病等；⑥同一数据重复发表的文献。

1.4纳入文献的数据提取及方法学质量评价 通过数据库搜索文献，搜集文献后由两位研究员背靠背独立阅读文献资料，根据本研究的纳入、排除标准对检索出的文献资料进行筛选，对符合本研究的文献纳入后数据提取。若文献舍取出现分歧时，两位研究员再次阅读文献，仍存在分歧时，寻求第三方协助判断。数据提取内容包括：①纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份等；②纳入研究对象的特征：病例样本量、诊断标准、治疗组和对照组的干预措施、方法学质量情况；③结局指标：临床疗效总有效率、腰椎BMD、股骨颈BMD、1，25-(OH)2D3、P、ALP、Ca及不良反应发生情况。

质量评价采用Cochrane协作网所推荐的RCT质量评价方法对纳入文献进行评价。评价内容主要包括：①随机分配的方法；②分配方案的隐藏；③盲法的实施；④结局数据的完整性；⑤选择性报道研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5统计学方法 采用RevMan5.3软件对纳入文献的二分类变量指标临床疗效总有效率采用相对危险度(RR)作为效应指标，并绘制森林图及倒漏斗图；次要结局指标连续变量类数据使用均数差(MD)或加权均数差(WMD)作为效应指标，并绘制森林图。二者均以95%置信区间(CI)表示。采用χ2检验对本研究结果异质性进行分析，使用I2值大小判断异质性程度若各研究结果无统计学意义(即当I2≤50%且P>0.10)，则采用固定效应模型进行数据合并分析；若研究存在统计学异质性同时在排除临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行分析。临床异质性明显者采用亚组分析或敏感性分析处理。

2 结 果

2.1检索结果 共检索到文献684篇，通过两位研究员独立初检后筛除文献489篇，剩余195篇通过阅读文献摘要排除164篇(基础研究60篇、理论探讨21篇、综述51篇、会议论文6篇、重复数据发表6篇、非RCT 20篇)，剩余31篇通读全文，排除文献8篇(无相应指标4篇、试验设计不符4篇)，最后纳入文献23篇，均为中文文献。文献基本特征见表1。

表1 文献基本信息

2.2纳入文献的偏倚风险评价 文献偏倚风险评估采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估”工具进行，11篇文献〔12，14，15，19～25，29〕分配方法为随机数字表法，考虑低风险，其余均为随机分配，均考虑高风险。均未提及分配隐藏方法及盲法，所有文献均未提及失访及退出，均考虑高风险(图1、图2)。

图1 偏倚风险总结

图2 风险偏倚

2.3Meta分析结果

2.3.1有效率分析 19项研究〔8～15，17～22，24，27～30〕采用临床疗效总有效率为结局指标，其中左归丸治疗或左归丸联合西药组共纳入治疗组756例患者，对照组共纳入547例患者，对上述19个RCT进行Meta分析，结果显示P=0.94，I2=0%，采用固定效应模型合并数据。结果表明：对照组和治疗组有效率比较，差异具有统计学意义〔RR=4.93，95%CI(3.65～6.65)，P<0.000 01〕(图3)。

图3 有效率比较的Meta分析

2.3.2以腰椎BMD比较分析 共纳入16个研究〔8，9，12，14，16，18～21，23，25～30〕进行比较分析，共纳入1 242例患者，其中治疗组685例，对照组657例。纳入研究有异质性(I2=85%，P<0.000 01)，采用随机效应模型，差异有统计学意义〔WMD=0.84，95%CI=(0.54～1.13)，P<0.000 01〕。说明治疗组在改善腰椎BMD方面优于对照组。见图4。

图4 腰椎BMD比较的Meta分析

2.3.3以股骨颈BMD比较分析 共纳入11个研究〔12，13，16，18，19，21，23，25，26，28，30〕进行分析，共纳入938例患者进行分析，其中治疗组480例，对照组458例。纳入研究有异质性(P<0.000 01，I2=88%)，使用随机效应模型，差异性有统计学意义〔WMD=0.94，95%CI(0.54～1.33)，P<0.000 01〕，说明在改善股骨颈BMD上治疗组优于对照组。见图5。

图5 股骨颈BMD比较的Meta分析

2.3.4以1，25-(OH)2D3比较分析 共纳入5个研究〔14，21，25～27〕进行分析，共纳入460例患者进行分析，其中治疗组230例，对照组230例。纳入研究有异质性(P=0.001，I2=78%)，使用随机效应模型，差异性有统计学意义〔WMD=-0.71，95%CI(0.52～0.90)，P<0.000 01〕，说明在改善1，25-(OH)2D3上治疗组优于对照组。见图6。

图6 1，25-(OH)2D3比较的Meta分析

2.3.5以P比较分析 共纳入4个研究〔11，17，20，23〕进行合并分析，共纳入266例患者，其中治疗组133例，对照组133例。纳入各研究异质性小(P=0.21，I2=33%)，故使用固定效应模型，差异有统计学意义〔WMD=0.28，95%CI(0.04～0.53)，P=0.02〕，说明在改善P上治疗组优于对照组。见图7。

图7 P比较的Meta分析

2.3.6以Ca评分比较分析 共纳入4个研究〔11，17，20，25〕进行分析，共纳入266例患者，其中治疗组133例，对照组133例。纳入研究无异质性(P=0.44，I2=0%)，使用固定效应模型，差异无统计学意义〔WMD=0.17，95%CI(-0.07～0.41)，P=0.16〕，说明在改善Ca评分上治疗组与对照组无显著差异。见图8。

图8 Ca评分比较的Meta分析

2.3.7以ALP评分比较分析 共纳入8个研究〔9，11，13，17，19，23，26，29〕进行分析，共纳入691例患者，其中治疗组346例，对照组345例。纳入研究有异质性(P<0.000 01，I2=95%)，使用随机效应模型，差异无统计学意义〔WMD=-0.42，95%CI(-1.16～0.32)，P=0.26〕，说明在改善ALP上治疗组与对照组无显著差异。见图9。

图9 ALP评分比较的Meta分析

2.3.8亚组分析 每个结局指标比较分散，样本量较少，无法进行亚组分析。

2.4安全性分析 在纳入研究中5个研究〔16～18，27，28〕描述了不良反应的发生情况，两组均提及胃肠道反应、口腔溃疡、低热、咽痛、头痛、头晕等症，对照组提及4例骨折，各组比较不良反应对照组高于治疗组，说明左归丸治疗或者联合常规西药治疗OP不良反应少，安全性可靠。

3 讨 论

OP是一种以全身骨痛、脊柱变形及易于并发骨折为主要临床特征的代谢性骨病。随着人口老龄化进展加快，OP呈现出高患病率、高致残率、高医疗花费的特点，OP并发的骨折是中老年人最常见最具危害性的骨骼疾病，故OP被列为三大老年病之一〔31〕。OP确切的病因至今尚未明确，多因素可导致其发病。而目前认为，OP主要病理机制为骨形成和骨吸收间动态平衡被打破导致骨转换亢进〔32〕。

而在中医理论中，OP归属于“骨痹”“骨痿”范畴。古今医家一致认为OP的发生与肾脏密切相关，肾精亏虚是OP病机根本。肾主身之骨髓，肾精隆盛，生化有源，精以生髓，髓以养骨，则筋骨坚强。反之，若肾精亏耗，无以生髓，骨骼失养，骨枯髓虚，则痿废不用，亦或周身疼痛。正如《备急千金要方·肾脏·骨极》说：“骨者，主肾也，肾应骨，骨与肾合，若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利。” 左归丸出自明代医家张介宾的《景岳全书》，是防治OP的中医经典古方，具有补肾滋阴，填精益髓，强筋健骨之妙效〔33〕。全方皆为滋补之品，“三补”之熟地、山药、山茱萸加入枸杞子、牛膝、龟板胶以增补肾填精之效，更加入菟丝子、鹿角胶以补阳益阴，阳中求阴。集诸补药于一方，补肾益肝，阴阳并补，筋骨并重。

左归丸在防治OP方面的临床价值已被多项研究所证实，李强等〔34〕通过大鼠成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)体外培养，发现左归丸含药血清可直接或者通过OB间接抑制OC，作用机制可能通过促进OB、骨保护素的表达，从而抑制细胞核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)的活性，起治疗OP的作用。分子信号通路机制研究亦表明，左归丸可上调骨组织中骨形态发生蛋白(BMP)9的表达，促使下游Notch1表达增加，从而激活Notch信号通路纠正OP的骨代谢异常〔35〕。左归丸还可双向调控 Wnt/β-catenin 信号通路，从而改善骨转换率，减少骨量丢失，使骨形成和骨吸收趋于动态平衡〔36〕。

基于本Meta分析研究数据，较单用常规西药，左归丸或左归丸联合常规西药治疗OP疗效结果和安全性存在明显优势。但是本研究亦存在方法学设计和执行方面的局限性：①在干预药物选择上，各研究设计方案不统一，对照组选择抗OP各不相同，而少部分研究治疗组采用左归丸随证加减治疗，不是用左归丸原方，这两者都可能导致干预措施的多元化；②OP是需要长期防治的疾病，各研究选择药物干预的疗程长短不一，亦缺乏随访监测，药物的远期疗效和安全性无法进行评价；③研究存在偏倚的可能性。本研究纳入的仅是中英文文献，缺乏相关灰色文献，文献检索的局限性可能造成发表性偏倚。另外，研究纳入的23个RCTs均未提及分配隐藏方案和盲法，可能导致选择性偏倚；④每个结局指标纳入样本数较少，无法进行亚组分析，可能导致评价结果的可信度。

新世代中医药的现代化和国际化发展，必然要求对传统医学有效性和安全的再评价，正是循证中医药学可为中医药疗效评价提供科学的方法和严谨的证据。这对我国循证中医药学的发展既是机遇也是挑战，望日后工作中有更多科研爱好者投入这项工作中，吸取循证医学成果，构建多中心大数据平台，推动中医药的发展，寻找中国人的最佳治疗方案。