节拍化疗在乳腺癌晚期治疗中对不良反应的影响

曾茹，陈莉林，叶峰，汤玮玮，李英丽

厦门大学附属第一医院厦门市肿瘤中心肿瘤内科，福建厦门 361000

乳腺癌是临床中常见的妇科恶性肿瘤，发病率和病死率均较高，早期临床症状表现不明显，多数患者就诊时已进展到晚期，乳腺癌晚期患者无法根治，故临床治疗以减轻临床症状、延长生存和生活质量为目的[1]。常规化疗采用最大耐受剂量（MTD）治疗，易导致患者白细胞下降、骨髓抑制和免疫力下降，继发感染，甚至导致并发其他肿瘤。肿瘤的增殖生长和转移依赖于肿瘤新生血管的不断生成，因此可通过抑制新生血管的生成来抑制肿瘤进展。节拍化疗是一种新型化疗方式，是指采用小剂量化疗药物，即常规化疗药物剂量的1/10～1/3，不间断、持续性或高频给药，以肿瘤内增殖活化的血管内皮细胞为治疗靶点的一种化疗模式[2]。节拍化疗靶标主要为血管内皮细胞，不再是肿瘤细胞，因此节拍化疗又称为“抗新生血管化疗”。节拍化疗给药剂量低，具有低耐药性、方便长期用药、治疗费用低、毒副反应较低等优点。基于此，该研究方便选取该院2016年1 月—2019 年12 月收治的90 例乳腺癌患者为研究对象，分别予以常规化疗和节拍化疗，对节拍化疗在乳腺癌晚期治疗中对不良反应的影响进行了分析探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收治的90 例乳腺癌患者为该次研究对象，将其按照随机数表法分为对照组45 例，年龄38～67 岁，平均年龄（52.56±8.78）岁；研究组45 例，年龄37～67 岁，平均年龄（52.12±8.64）岁。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015 版）》[3]中相关乳腺癌诊断标准，并经影像学检查或病理研究证实；②乳腺癌分期均为Ⅳ期；③对该次研究知情并同意参与该次研究者；④无其他系统严重脏器疾病者。排除标准：①合并严重心脑血管疾病者；②存在严重心肝肾等脏器功能障碍者；③合并其他肿瘤者；④妊娠期或哺乳期女性。对两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究经该院伦理委员会批准研究。

1.2 方法

对照组患者给予常规化疗，予以卡培他滨（国药准字H20073024）治疗，口服，1 250 mg，2 次/d，连续治疗14 d 后停药7 d，21 d 为1 个疗程。研究组患者给予节拍化疗，予以小剂量卡培他滨治疗，500 mg，2 次/d，持续口服。两个疗程后，对临床效果进行评估。

1.3 观察指标

观察两组临床效果、不良反应发生情况及生活质量，并对数据进行分析统计。临床效果判定标准：采用实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）评估临床效果，目标病灶均消失，连续4 周维持此状态为完全缓解（CR）；目标病灶最大径减少30%，连续4 周维持此状态为部分缓解（PR）；目标病灶最大径减少不超过30%或增加不超过20%为疾病稳定（SD）；目标病灶最大径增加20%或出现新发病灶为疾病进展（PD）。总有效率=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100.00%，控制率=（CR 例数+PR例数+SD 例数）/总例数×100.00%。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制和手足综合征，不良反应判定标准：消化道不良反应和骨髓抑制根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性亚急性毒性反应分级标准进行分级，分为0～Ⅳ级；手足综合征通过美国国会研究所（NCI）标准进行分级，分为0～Ⅲ级。生活质量采用癌症患者生命质量评定量表（EORTC QLQC30）进行评价，分别于治疗前和治疗2 个疗程后评价，总体健康状况总分为100 分，得分越高，代表生活质量越好。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床效果对比

研究组总有效率为42.22%，控制率为86.67%，对照组总有效率为40.00%，控制率为88.89%，两组总有效率、控制率经对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者临床效果比较[n(%)]

2.2 两组患者不良反应发生情况对比

研究组消化道反应、骨髓抑制、手足综合征等不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况对比

2.3 两组患者治疗前后生活质量评分对比

治疗前两组生活质量评分对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组均有所升高，但研究组生活质量评分更高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后生活质量评分对比[（），分]

表3 两组患者治疗前后生活质量评分对比[（），分]

3 讨论

乳腺癌是女性人群中最为常见的一种恶性肿瘤，是指发生在乳腺上皮组织的一种肿瘤，其患病率和病死率均较高，据相关数据统计，全世界每年约120 万女性发生乳腺癌，约50 万女性死于乳腺癌，我国乳腺癌每年新发病患约为27 万例，其中约3%～8%的患者初诊时已发展为Ⅳ期[4]。乳腺癌发病机制尚不明确，有研究认为，乳腺癌的发病主要与家族史、乳腺体致密性、未婚未育、晚育、月经初潮较早、绝经较晚、胸部有大剂量放射线照射史及长期服用雌激素类药物等因素有关，乳腺癌发病上升年龄阶段为25 岁以后，高峰阶段约为50～54 岁左右，随后年龄段逐渐下降[5]。原位癌不致命，当癌细胞失去正常细胞特性，细胞间连接松散，较易脱落，脱离后的癌细胞可随血液或淋巴液转移至全身，对患者生命安全造成严重威胁，乳腺癌现已成为当代社会的重大公共卫生问题。早期乳腺癌临床症状往往不明显，缺乏特异性表现，易被忽略，患者多于发现肿块时就诊或体检时确诊，一般表现为乳腺肿块、乳头溢液、皮肤改变、乳头乳晕异常和腋窝淋巴结肿大等，部分患者被发现时已处于晚期，目前在晚期乳腺癌的治疗中以化疗、放疗和生物靶向治疗为主。

临床上多数化疗方案采用高剂量的化疗药物治疗，常规化疗以清除患者体内所有肿瘤细胞为治疗理论基础，以最大耐受剂量、较长的给药间隔、多周期给药为特征，常规化疗虽可有效杀灭肿瘤细胞，但常规化疗抗癌药物使用剂量较高，毒副作用较大，机体耐受性有限，因此每次化疗后不得不间隔给药，间隔时间通常为3 周，由于存在较长的间歇期，导致肿瘤细胞有充分的时间修复并不断生长，少数患者化疗后病情仍会发展，同时由于严重的不良反应，导致部分患者可因无法耐受化疗而终止治疗。常规化疗具有不良反应大、作用不持久、化疗间隔期肿瘤重新生长以及易导致机体产生耐药性等缺点，因此，寻求一种较为安全的治疗方式十分重要。

节拍化疗是一种低剂量、不良反应较低、持续高频率给药的化疗方法，最初由Douglas Hanahan 在2000年根据动物实验结果提出。节拍化疗的主要作用靶点为与肿瘤细胞生长增殖密切相关的血管内皮细胞、循环内皮祖细胞和肿瘤干细胞等，不再是肿瘤细胞本身，节拍化疗可在杀灭肿瘤细胞的同时发挥抑制肿瘤血管生成、免疫调节、干扰干细胞合成和促进肿瘤细胞休眠等作用，不仅发挥抗肿瘤作用，同时可有效降低机体耐药性。节拍化疗作用机制：①抑制肿瘤血管的生成：抑制肿瘤组织中活化增殖的血管内皮细胞；抑制促肿瘤血管生成因子，如血小板源生长因子和血管内皮生长因子等；促进抗肿瘤血管生成因子，如凝血酶敏感蛋白-1 的生成；促进血管抑制素的生成，从而抑制肿瘤新生血管的生成。②减少肿瘤干细胞（TSC）数量：TSC 对肿瘤的形成和发展有重要作用，可促进肿瘤进展，同时TSC 也是造成肿瘤细胞的主要原因之一，节拍化疗可显著降低TSC 与活化内皮祖细胞数量，从而有效抑制肿瘤增长，发挥抗肿瘤作用。③调节免疫功能：常规化疗方式对机体免疫系统破坏程度较大，可降低机体免疫力，从而诱发细菌感染或并发其他肿瘤，节拍化疗可通过免疫刺激调节机体免疫力，进而刺激肿瘤细胞的免疫原性，同时节拍化疗可调节树状突细胞，增强肿瘤细胞免疫原性，增强抗肿瘤作用[6]。④诱导肿瘤细胞休眠：节拍化疗可通过抑制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞获取营养，从而诱导肿瘤细胞休眠。节拍化疗抗癌药物给药剂量低、不良反应少、耐受性高，尤其适用于晚期恶性肿瘤患者的治疗[7]。节拍化疗通过低给药剂量、短间隔甚至无间隔多次给药使抗癌药物在机体内维持较低的有效浓度，在保证临床效果的同时降低了药物的毒副反应，提高机体耐受性，同时节拍化疗持续性给药，无常规化疗方案较长的间歇期，对肿瘤新生血管的生长发挥持续抑制作用[8]。

该研究中所使用的卡培他滨为常见抗肿瘤药物，卡培他滨口服后经肠黏膜吸收，随后在肝脏中被羧基酯酶转化为无活性的5'-脱氧-5' 氟胞苷，后在肝脏组织和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后于肿瘤组织内胸苷磷酸化酶的催化下转化为氟尿嘧啶（5-FU），5-FU 为尿嘧啶类似物，可迅速被机体异常组织和肿瘤细胞摄取，在细胞内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，从而阻断胸苷酸合成酶转化，进而有效阻止肿瘤细胞DNA 的合成，发挥抗肿瘤作用。卡培他滨口服易吸收，口服后1.5 h、2 h 左右分别达到有效血药浓度和血药峰值浓度，卡培他滨与其代谢产物和血白蛋白结合，耐受性较高，现已广泛应用于结直肠癌和晚期乳腺癌的治疗中，卡培他滨的常见药物毒副反应有消化道反应、骨髓抑制等，少数患者可出现手足综合征[9]。该次研究选取该院90 例乳腺癌患者为研究对象，对其进行分组，分别予以常规化疗和节拍化疗，结果显示，研究组总有效率为42.22%，控制率为86.67%，对照组总有效率为40.00%，控制率为88.89%，两组总有效率、控制率差异无统计学意义（P>0.05），提示节拍化疗小剂量持续给药方式不会降低临床治疗效果；不良反应发生率比较结果中，研究组消化道反应、骨髓抑制、手足综合征等不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05），提示节拍化疗较常规化疗不良反应发生率低，治疗过程中患者对药物耐受性和接受度均提高，便于长期持续用药。宁尚神速等[11]指出，节拍化疗组总有效率为25%，控制率为90%，常规化疗组总有效率为35%，控制率为80%，两组总有效率、控制率差异无统计学意义（P>0.05），与该研究一致。治疗前两组生活质量评分对比结果相近（P>0.05），治疗后两组均有所升高，但研究组生活质量评分更高于对照组（P＜0.05），表明节拍化疗可有效提高患者生活质量，与该研究一致。究其原因可能是节拍化疗时的消化道反应、骨髓抑制和手足综合征等不良反应少，减轻不良反应对患者的影响有关。

综上所述，在乳腺癌晚期患者的治疗中，采用节拍化疗效果显著，治疗有效率、控制率均较高，且不良反应发生率低，同时可有效改善患者生活质量，具有极高的临床使用价值，值得在临床中应用推广。