脑小血管病患者中血管内皮生长因子、超敏C反应蛋白水平与临床症状及神经功能受损的关系

杨 鑫，彭 涛，刘 婷，张 利，甘新宇，吴 熠

(1.西部战区总医院输血科，四川 成都 610081；2.成都医学院第一附属医院检验科，四川 成都 610000；3.四川省广安市人民医院检验科，四川 广安 638500)

脑小血管病(cerebral small-vcssel disease，CSVD)指脑内小血管病变，是由多种病因导致的脑内小动脉、小静脉、微小动脉、微静脉、毛细血管等所致的临床、影像、病理综合征，发病隐匿，发展缓慢，却影响较大，占所有卒中病因的25%～30%[1]。CSVD导致死亡率相较于大血管疾病较低，但复发率高，患者可出现认知、运动、情感障碍，受到广泛的临床关注。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为目前已知具有最强内皮细胞有丝分裂原，诱导血管生成的相应细胞因子，在促进新生血管形成的同时，还具有直接神经营养与保护作用[2]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是急性期时相蛋白，脑组织损伤发生时明显升高，在认知能力损伤中具有重要作用，其浓度变化可反映脑组织损伤严重程度[3]。本研究观察CSVD患者VEGF及hs-CRP水平，探讨与患者临床症状的关系，分析与神经功能缺损的相关性，旨在改善患者预后，为疾病的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年1月至2019年8月在西部战区总医院经磁共振证实为CSVD的138例患者，纳入标准：①符合《脑小血管病的诊治专家共识》中CSVD诊断标准[4]，并经影像学检查证实；②不限年龄与性别。排除标准：①大面积脑梗死；②合并颅脑肿瘤、颅脑外伤史、颅内感染性疾病；③合并脑部肿瘤；④合并精神疾病史，如阿尔茨海默症、额颞叶痴呆等；⑤合并中枢神经退行性疾病，如帕金森综合征；⑥合并脑白质病变，如皮质下动脉硬化性脑病等；⑦合并其他病变造成的机体功能障碍；⑧合并严重视听障碍，不能够配合量表调查或拒绝参加此项研究者。男75例，女63例；年龄39～79岁[(68.56±6.10)岁]；既往史：高血压病史83例，糖尿病病史31例，高血脂病史38例，心脏病史19例。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 血清指标检测采集患者空腹肘静脉血3 ml，3500 r/min离心10 min，取血清，VEGF含量检测采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由深圳晶美生物功能有限公司；hs-CRP含量检测采用散射比浊法检测，试剂盒由深圳普门科技股份有限公司，检测步骤严格按照说明书操作。

1.3 评价标准①认知功能障碍：采用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表[5]，从视空间与执行功能、记忆、语言、命名、注意、计算、定向、抽象思维8个维度，共11项检查，受教育年限≤12年者总分加1分，总分30分，分数越低代表患者认知功能受损越严重，总分<26分代表认知功能损害发生。②步态障碍：患者出现行走困难、步态笨拙，在行走或是转身过程中存在平衡障碍，并排除小脑共济失调以及深感觉损害。③头晕和眩晕：表现为头晕目眩，失去平衡，尤其是在行走站立时明显，并排除耳鼻喉科问题、前庭周围眩晕等。④尿失禁：患者出现排尿自控能力损伤，并排除非中枢性失尿。⑤短暂性脑缺血：依照国立神经病学与中风研究所(NINDS)相应标准[6]，24 h内具卒中相关症状。⑥神经功能缺损程度评价：采用神经功能缺损(NIHSS)[7]评分，该量表针对意识恢复、面瘫改善、水平凝视、言语表述、步行水平、手足运动评分，得分0～42分，分数越高代表神经功能缺损越严重。<4分代表轻度缺损，4～15分代表中度缺损，>15分代表重度缺损。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件分析数据。计量资料多组间比较采用F检验，两组间比较采用独立样本t检验；多因素分析采用Logisitic线性回归模型；相关性分析采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分类CSVD患者VEGF及hs-CRP水平比较存在认知功能障碍、头晕和眩晕、短暂性脑出血症状患者血清VEGF水平低于无相应症状患者，hs-CRP水平高于无相应症状患者(P<0.05)。见表1。

表1 不同分类CSVD患者VEGF及hs-CRP水平比较

2.2 CSVD患者VEGF及hs-CRP水平的影响因素分析认知功能障碍、头晕和眩晕、短暂性脑缺血症状是CSVD患者血清VEGF、hs-CRP水平的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 CSVD患者VEGF、hs-CRP水平的影响因素分析

2.3 不同神经功能缺损程度患者血清VEGF及hs-CRP水平比较轻度损伤组血清VEGF水平高于中度组，中度组高于重度组；轻度损伤组血清hs-CRP水平低于中度组，中度组低于重度组(P<0.05)。见表3。

表3 不同神经功能缺损程度患者血清VEGF及hs-CRP水平比较

2.4 血清VEGF及hs-CRP水平与神经功能缺损程度关系分析CSVD患者神经功能缺损程度与血清VEGF水平呈负相关(r=-0.475，P<0.05)，与hs-CRP水平呈正相关(r=0.396，P<0.05)。

3 讨论

CSVD好发于老年人，其发生约占脑血管疾病20%左右，临床多表现为注意力减退、处理信息速度减缓、记忆力降低、语言障碍等认知损伤[8]。若不及时治疗，随患者病情加重，可进一步发展为血管性痴呆、阿尔茨海默症等，严重影响患者生活质量水平，加重家庭与社会负担。研究报告[9]指出CSVD和遗传、代谢、创伤、感染等多种因素具有相关性，多种因素均引起脑部小血管内皮功能发生病变，血脑屏障受损，引起淀粉样沉积。VEGF为重要血管生成肽，可于血管内皮区和受体结合，促进脑组织缺血区血管内皮细胞增生，脑组织灌注恢复，进一步改善神经细胞生长微环境，改善周围神经元以及神经胶质细胞损伤，促进神经功能恢复，VEGF 是脑组织损伤再生修复重要标志物[10]。hs-CRP是一种急性时相蛋白，当机体处于炎症、损伤、缺血、缺氧状态时，其浓度迅速升高，参与动脉粥样硬化形成，加重脑损伤，影响神经功能恢复[11]。本研究探讨了CSVD患者血清VEGF、hs-CRP水平与临床症状与神经功能缺损之间的关系。

蔡姝萍等[12]研究结果显示VEGF降低可增加脑血管疾病患者认知障碍风险。郭敏等[13]研究也表明hs-CRP水平增高对神经细胞有毒性作用，易导致CSVD患者认知功能受损。本研究结果显示发生认知功能障碍患者血清VEGF 水平低于未发生患者，hs-CRP水平高于未发生患者，与上述研究结果一致。进一步比较神经功能轻度损伤组、中度损伤组以及重度损伤组血清VEGF、hs-CRP水平差异，结果显示CSVD患者神经功能缺损程度与血清VEGF水平呈负相关，与hs-CRP水平呈正相关。VEGF一方面可促进血管形成，影响海马区正常的血液灌流，在一定程度上影响认知水平；另一方面可激活星型胶质，星型胶质细胞对维持中枢神经系统稳态、调控与支持神经元、合成神经递质、调节脑血流以及神经元突触诱导功能均具有重要作用，因此可进一步帮助认知损伤的改善。hs-CRP增高影响认知功能，可能是经血管炎症反应实现的，hs-CRP和内皮细胞以及平滑肌细胞相互作用，补体系统激活，炎症细胞活化，造成血管内膜损伤；hs-CRP诱导黏附分子表达，导致血管破坏；hs-CRP对神经细胞有直接毒性作用。

本研究也显示VEGF水平影响CSVD患者头晕和眩晕以及短暂性脑缺血症状，眩晕与脑血液供应不足有明显关系，VEGF表达可在脑与心脏中诱导目标区域新血管形成，增加血流量以及氧供应，减轻脑部缺血状态，进一步缓解患者头晕与眩晕症状。阮清源等[14]研究结果显示hs-CRP水平与患者短暂性脑缺血严重程度呈正相关。导致短暂性脑缺血的主要原因为血管本身病变，例如动脉粥样硬化或是严重血管狭窄等，hs-CRP和血管内皮功能有关，是反映动脉粥样硬化程度的良好指标，hs-CRP水平与CSVD患者头晕和眩晕以及短暂性脑缺血症状相关。本研究结果显示尿失禁、步态障碍患者血清VEGF、hs-CRP水平水平无明显差异，排尿和步态主要和额叶前部结构、基底节等区域的控制有关。Pasi等[15]研究结果显示CSVD也可出现尿失禁和步态障碍，但其发生机制仍尚需进一步研究。

综上所述，CSVD患者神经功能缺损程度与血清VEGF水平呈负相关，与hs-CRP水平呈正相关，血清VEGF、hs-CRP水平与患者认知功能障碍、头晕和眩晕、短暂性脑出血症状有关。