尿激酶与阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者疗效及对血液生化指标的影响

付闪闪，孙万飞，张 坤

(安徽省太和县人民医院老年医学科，安徽 太和 236600)

急性脑梗死是不同原因引起的突发脑部血液循环障碍，引起脑组织缺血、缺氧坏死，导致对应神经功能缺损的临床综合征，具有起病突然、致死率、致残率高等特点，高发于中老年群体，据报道，我国50～60岁人群发病率高达30%～40%，临床主要表现为头痛、眩晕、恶心、半身不遂[1，2]。溶栓治疗是临床上早期急性脑梗死主要治疗方案，可迅速疏通阻塞的血管恢复脑部血流灌注。尿激酶是临床上常见的溶栓药物，可通过激活内源性纤维蛋白溶解系统加快血液中纤维蛋白凝块、凝血因子降解，从而发挥溶栓作用，具有起效快、效果好等特点[3]。阿替普酶是重组组织型纤溶酶原激活剂，属于第二代溶栓药物，其通过选择性激活纤维蛋白酶原及与之结合的纤溶酶原使之转化为纤溶酶，进而发挥溶解血栓、疏通血管的作用，主要用于急性心肌梗死、急性脑梗死、深静脉血栓及其他心脑血管疾病[4]。本研究探讨尿激酶与阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及对神经功能、血清炎症的影响，以期为药物临床应用提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年3月至2020年12月我院收治的92例急性脑梗死静脉溶栓患者，参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中相关诊断标准：①发病迅速，患者一侧肢体麻木、无力；②单侧面部麻木或口角歪斜，双眼向一侧凝视；③伴有说话不清晰或沟通障碍；④一侧视力模糊、眩晕，部分患者伴有头痛、呕吐。纳入标准：①符合上述诊断标准，且经头颅CT排除脑出血诊断为急性脑梗死；②年龄50～80岁；③发病至接受溶栓治疗时间<4.5 h；④治疗前3个月内未接受过抗凝治疗；⑤研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均知情同意。排除标准：①合并严重肝、肾、心功能及免疫、造血功能障碍患者；②头颅CT扫描出现脑出血或大面积脑梗死者；③存在溶栓禁忌证或对本研究药物过敏者；④脑部恶性肿瘤或精神障碍患者。按照随机数字表法分为观察组和对照组各46例，观察组男28例，女18例，年龄51～79岁[(65.83±7.36)岁]，合并基础疾病：高血压33例，高血脂14例，糖尿病12例；对照组男23例，女23例，年龄51～79岁[(67.07±7.30)岁]，合并基础疾病：高血压33例，高血脂22例，糖尿病7例，两组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法治疗期间，根据患者基础疾病进行相应的控制性降血压、调控血脂、血糖等一般处理。对照组：采用尿激酶(武汉人福药业有限责任公司，国药准字：H42021792)溶栓治疗，将(100～150)万U的尿激酶用100～200 ml生理盐水稀释，静脉滴注治疗，滴注时间30 min，治疗过程需采用心电监护且需密切观察患者疾病变化情况，如发现神经功能缺损症状加重、头痛、呕吐，立即复查头颅CT检查，若出现脑出血，立即停止继续溶栓药物应用，给予输注新鲜血浆等处理，如无脑出血，继续溶栓治疗，所有患者溶栓治疗24小时后均复查头颅CT，排除脑出血后，给予加用阿司匹林(拜耳医药，进口药品注册证号：H20130339)100 mg qd、氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，国药准字：J20180029)75 mg qd联合抗血小板治疗，均连续治疗3周。观察组：采用按照0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)的阿替普酶剂量(德国，批准文号：S20160054)静脉溶栓治疗，先静脉推注总量的10%药液(1 min内完成)，其余药液行静脉滴注治疗，滴注时间1 h，用药期间及用药24小时内应严密监护患者，若出现神经功能缺损症状加重、严重头痛、血压显著升高、呕吐等则立即停止溶栓药物应用，急查头颅CT。如无脑出血，后续治疗同对照组。

1.3 观察指标①神经功能指标：分别采用神经功能缺损量表(NIHSS)、简易智能精神状态评价量表(MMSE)及改良Rankin量表(mRS)评估两组患者治疗前及治疗7天后精神状态变化，其中NIHSS包括意识、视觉、感觉、运动、语言等10个维度，总分42分，分值越高表示神经功能缺损越严重[6]。MMSE包含注意力、定向力等7个评分维度，总分30分，分值越高表示神经功能越高[7]。mRS包含6个等级，评分0～6分，分值越低表示患者神经功能恢复越好[8]。②血液生化指标：分别于治疗前及治疗7天后，采用酶联免疫吸附测定法评估两组血清白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血浆血管性血友病因子(vWF)及血浆内皮素-1(ET-1)水平，以上试剂盒均由上海恒斐生物科技有限公司提供，所有实验数据均经过3次以上重复测定去除异常数据取平均值所得。③预后不良事件：治疗后随访3个月，随访日期截止2021年3月，统计两组脑出血、再发脑梗死及颅外出血情况。④临床疗效：采用NIHSS评分变化及临床症状改善情况评估两组疗效[9]，显效：治疗后语言、活动等生活能力基本恢复正常，NIHSS评分降低大于50%；有效：治疗后患者语言、活动等生活能力有所改善，NIHSS评分下降20%～50%；无效：治疗后患者语言、活动等生活能力未见改善，NIHSS评分下降小于20%。总有效=显效+有效。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料以均±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组疗效及临床有效率均高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组神经功能评分比较治疗7天后，两组NIHSS、mRS评分均降低，MMSE评分升高，且观察组指标优于对照组 (P<0.05)，见表2。

表2 两组NIHSS、MMSE、mRS评分比较 (分)

2.3 两组血液生化指标比较治疗7天后，两组血清IL-6、hs-CRP、血浆ET-1、vWF水平均降低，且观察组指标低于对照组 (P<0.05)，见表3。

表3 两组血清生化指标比较

2.4 两组预后不良事件比较两组预后不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良事件比较 [n(%)]

3 讨论

急性脑梗死是因脑动脉急性闭塞所致的神经功能性障碍，静脉溶栓治疗是目前最佳治疗方案之一[10]。研究发现，在急性脑梗死发病4～6 h及时恢复脑部供血可在很大程度上阻止疾病恶化，促进脑神经恢复[11]，因此加快清除血管阻塞，减少梗死面积是早期脑梗死治疗的重点。

尿激酶是是一种非选择性溶解栓药物，可同时通过作用于内源性纤维蛋白溶解系统及血管ADP酶凝血系统抑制血液凝集，溶栓作用可持续12～24 h，具有起效快，效果显著等特点，对早期急性脑梗死具有较好的治疗效果[12]。阿替普酶是特异性纤维酶原激活剂，可选择性结合纤维蛋白促进其转化为纤溶酶，以达到溶栓目的[13]。与尿激酶相比，阿替普酶溶栓特异性更高，其特异性激活纤维酶原且不会触发全身性纤溶亢进，故而出血事件发生率较低，是欧美国家的首选溶栓药。施学松研究发现，采用阿替普酶溶栓治疗可在短时间提高血管再通率，降低血栓对神经元的损伤[14]。本研究结果表明，尿激酶治疗急性脑梗死的临床疗效为78.26%，阿替普酶为93.48%，且治疗7天后，两组患者神经功能障碍均显著降低，这主要由于患者在脑梗死发生早期给予抗凝治疗，及时恢复血流再灌注，因而降低了血管狭窄及堵塞引起的脑神经损伤，而观察组疗效更好则与阿替普酶的神经修复功能有关，其通过保护神经细胞的线粒体功能，促进病灶神经恢复及血管再生，故而神经功能损伤更小。

大量研究表明，炎症反应参与心脑血管疾病的发展及转归过程，其中炎症因子释放是神经损伤的重要病理机制[15]。其中IL-6参与中枢神经的脑组织损伤过程，其水平升高可加速神经元损伤；hs-CRP是炎症反应急性期标志物，可刺激TNF-α、IL-6等炎性因子的生成，有文献报道，IL-6、hs-CRP还可刺激血管内皮细胞合成，促进血管收缩，同时炎症反应亦可加快血栓生成[16]。本研究结果表明，治疗后两组患者血清炎症指标均显著降低，提示溶栓治疗有助于促进血管再通，减轻神经损伤，分析其原因可能是溶栓药物通过与纤维蛋白原结合，加快了血管阻塞部位再通，故而抑制了因子释放，观察组效果更佳则是由于其酶亲和性更强。

ET-1是血管内皮细胞生成的主要缩血管因子，可参与血管收缩，引起心率抑制，造成心肌供血不足；vWF反映血管损伤程度，其水平越高表示血管损伤越严重。本研究结果证实，经过溶栓治疗后两组血管损伤现象均显著改善，且观察组改善更为显著，推测是阿替普酶的药物靶向作用加快改善血管堵塞情况，故而降低了血管损伤。此结果鲜有文献报道，为本文亮点之处，需后续加大样本量进一步佐证。预后不良事件发生方面，观察组发生率为10.87%，对照组为21.74%，两组对比无显著性差异，说明两种药物安全性相当。本研究的不足之处在于未在药物对神经因子水平的影响方面展开剖析，以待后续研究补足。

综上，与尿激酶相比，阿替普酶治疗治疗急性脑梗死疗效更高，对神经功能及血清炎症的改善更为显著，不良反应较少。