柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的Meta分析

2021-09-18史金玉孙怿泽唐卓然安莹靳会会赵海滨

世界中医药 2021年16期

史金玉孙怿泽唐卓然安莹靳会会赵海滨

摘要目的：對柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医常规疗法治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床效果及安全性进行系统评价，为该方的临床应用提供循证学依据。方法：检索2020年5月之前Pubmed、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库，收集柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规西药治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床随机对照试验，根据Cochrane评价文献质量，通过RevMan5.3进行数据分析。结果：本研究共纳入17篇文献，1 120例患者。相比于常规西药，柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规西药治疗能够提高治疗心绞痛的有效率（OR为5.21，95%CI为3.03～8.98），降低SAS量表评分（SMD为-2.71，95%CI为-3.21～-2.22）、HAMA量表评分（SMD为-2.92，95%CI为-3.91～-1.92）和HAMD量表评分（SMD为-2.94，95%CI为-4.33～-1.56），提高中医证候疗效（OR为6.35，95%CI为2.13～18.91）和治疗总有效率（OR为4.79，95%CI为2.65～8.67），差异有统计学意义;且无明显不良反应（OR为1.14，95%CI为0.41～3.18）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医常规疗法治疗冠心病合并焦虑抑郁的疗效确切，可以减轻患者的临床心绞痛症状和焦虑抑郁情绪，提高治疗有效率，改善生命质量，并且安全性较好。

关键词柴胡加龙骨牡蛎汤;冠心病;焦虑;抑郁;Meta分析

Meta-analysis of Chaihu Plus Longgu Decoction in the Treatment of Coronary Heart Disease with Anxiety and Depression

SHI Jinyu1，SUN Yize1，TANG Zhuoran1，AN Ying1，JIN Huihui1，ZHAO Haibin2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical effects and safety of Chaihu Plus Longgu Decoction combined with conventional Western medicine in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression，and to provide evidence for the application of this prescription.Methods：Pubmed，the Cochrane Library，CNKI，VIP，Wanfang Journal Database and the Chinese biomedical literature database before May 2020 were retrieved.Clinical randomized controlled trials of Chaihu plus Longgumuli Decoction combined with conventional Western medicine in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression were collected.According to Cochrane′s evaluation of the quality of the literature，data analysis was carried out by RevMan5.3.Results：A total of 17 literature were included in this study，including a total of 1120 patients.Compared with conventional Western medicine treatment，Chaihu plus Longgu Decoction combined with conventional Western medicine treatment could improve the effective rate of angina pectoris（OR：5.21，95%CI：3.03 to 8.98），reduce SAS scale score（SMD：-2.71，95%CI：-3.21 to -2.22），HAMA scale score（SMD：-2.92，95%CI：-3.91 to -1.92） and HAMD scale score（SMD：-2.94，95%CI：-4.33 to -1.56），improve TCM syndrome curative effect（OR：6.35，95%CI：2.13 to 18.91） and total effective rate（OR：4.79，95%CI：2.65 to 8.67），the difference was statistically significant.There was no significant adverse reaction（OR：1.14，95%CI：0.41 to 3.18）.Conclusion：Traditional Western medicine combined with Chaihu plus Longgu Decoction is effective in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression.It can reduce the clinical angina symptoms and anxiety and depression，improve the treatment efficiency，improve the quality of life，with good safe.

Keywords Chaihu plus Longgu Decoction; Coronary heart disease; Anxiety; Depression; Meta analysis

中图分类号：R289.5;R749文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.012

冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏病，其死亡率位居首位，严重危害人类的身体健康[1]。研究表明焦虑抑郁是冠心病的独立危险因素[2-3];合并焦虑抑郁的冠心病患者心绞痛发作频率、心律失常、心源性死亡等心血管不良事件的发生率远远高于非焦虑抑郁的冠心病患者[4-5]。冠心病合并焦虑抑郁的患病率逐年升高，随之而来的医疗花费和不良预后给社会和家庭带来了巨大的负担，因此如何有效防治已经成为热点问题。目前，冠心病基础治疗联合抗焦虑抑郁药物是该病的主要治疗方式，但抗焦虑抑郁药物多具有依赖性和成瘾性，患者耐受性差，且易与其他药物产生不良反应[6]。

近年来，中医药治疗冠心病合并焦虑抑郁的有效性和安全性已逐渐被认可和关注。柴胡加龙骨牡蛎汤源自于张仲景《伤寒杂病论》，书中记载该方用于“胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重”。其中，“胸满”是冠心病的常见表现，“烦惊谵语”是焦虑抑郁的常见症状。基础研究显示柴胡加龙骨牡蛎汤可以通过影响脑内神经递质、增加脑内乙酰胆碱含量、镇静等治疗神经系统疾病;通过降低血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化保护心血管[7-8]。临床研究表明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁患者的疗效确切[9-10]，但目前尚无相关循证学依据。因此，本研究拟采用Meta分析，对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床随机对照试验进行系统评价，为其临床运用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

选取并联合检索Pubmed、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库，检索时间为各数据库建库至2020年5月。当所需资料缺乏或试验报告不详时，应积极与作者联系获取。中文检索词：柴胡加龙骨牡蛎汤、柴胡龙骨牡蛎汤、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、缺血性心脏病、急性冠脉综合征、焦虑、抑郁。英文检索词：Chaihujialonggumuli decoction、Chaihulonggumuli soup、Chaihujialonggumuli tang、Coronary Heart Disease、Myocardial Ischemia、Angina Pectoris、Myocardial Infarction、Acute Coronary Syndrome、Anxiety、Depression。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床隨机对照试验的中、英文文献，文献中至少报告1项观察的结局指标。

1.2.2 研究对象以文献中诊断标准明确为冠心病合并焦虑和（或）抑郁患者。不限年龄、性别、地域、种族。

1.2.3 干预措施 2组患者均给予冠心病西医常规治疗为基础，主要包括降压、调脂、抗凝、扩冠、预防心室重构等。对照组在此基础上伴或不伴心理疏导、抗焦虑抑郁药治疗;干预组在西医常规治疗基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤辨证加减治疗。

1.2.4 质量评价标准参照Cochrane提供的风险偏倚评估工具Risk of Bias（ROB）对纳入文献进行质量评估。评估方法具体包括：随机分配的方式，随机方案的隐藏问题，受试者、研究者和结局评价者是否运用盲法，结局指标报告是否客观完整以及其他偏倚。最终对纳入文献的各个条目分别给出高、不清楚、低的质量评价;其中高意味着高偏倚风险、低意味着低偏倚风险、不清楚意味着偏倚风险不确定。这项工作也是由两位研究者独立进行，交叉核对结果，出现分歧时由第三方协商解决。

1.2.5 结局指标心绞痛疗效、心电图疗效、焦虑自评量表（SAS）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、中医证候疗效、治疗总有效率、西雅图心绞痛量表（SAQ）、不良反应发生率。

1.3 排除标准 1）重复发表的文献;2）动物研究;3）无对照试验、对照组中合并中药治疗;4）经验、病例个案报道、综述类文章;5）非相应结局指标的文献;6）试验设计不严谨、前后数据存在明显错误的文献。

1.4 诊断标准参考任意冠心病、焦虑抑郁的诊断标准。

1.5 资料提取按照上述纳入标准和排除标准，由两位研究者独立对检索得到的文献阅读题目和摘要进行初步筛选、阅读全文二次筛选，有任何分歧难以确定是否纳入的试验则由第三方评价纳入与否。确定纳入文献后，提取学者情况（姓名）和研究文献的资料（发表时间、样本量、性别比、平均年龄、冠心病类型、疗程、2组干预措施、结局指标）归入资料提取表，若有资料不全者，及时联系原作者获取。

1.6 统计分析通过Cochrane提供的RevMan5.3软件对提取的数据进行处理。二分类变量选用比值比（Odds Ratio，OR）进行描述，连续型变量采用标准化均值差（Standardized Mean Difference，SMD）描述，采用95%置信区间（Confidence Interval，CI）来描述结局指标的数据估计。通过χ2检验分析各个研究间的统计学异质性，I2值是分析异质性大小的定量指标，如果I2≤50%且P≥0.1，认为异质性较小，采用固定效应模型;反之，则认为异质性较大，运用随机效应模型。在纳入文献超过10篇时，通过绘制漏斗图以判定发表偏倚。异质性较大的指标通过设置亚组及敏感性分析积极寻找异质性的来源。

2 结果

2.1 文献检索结果通过收集各个数据库共查找到120篇文献，剔除重复文献后剩余54篇，阅读题目和摘要初步筛选后剩余24篇，全文评价后筛除7篇，最终纳入17篇文献[9-25]，均为中文文献。

2.2 纳入研究表本研究共纳入1 120例患者，其中干预组560例、对照组560例，纳入研究基本情况见表1。各研究偏倚风险见表2。

2.3 临床疗效Meta分析

2.3.1 心绞痛疗效比较共纳入8项研究，包含524例患者，异质性检验如图1所示（P=0.85，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示相比于对照组，干预组心绞痛疗效明显升高（OR=5.21，95%CI为3.03～8.98），差异有统计学意义（Z=5.95，P<0.000 01）。见图1。

2.3.2 心电图有效率比較共纳入2项研究，异质性检验如图2所示（P=0.55，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示与对照组比较，干预组心电图有效率明显升高（OR=4.18，95%CI为1.62～10.82），差异有统计学意义（Z=2.95，P=0.003）。见图2。

2.3.3 中医证候疗效比较共纳入4项研究，异质性检验如图3所示（P=0.09，I2=53%），采用随机效应模型。结果显示相比于对照组，干预组中医证候疗效明显升高（OR=6.35，95%CI为2.13～18.91），差异有统计学意义（Z=3.32，P=0.000 9）。见图3。

2.3.4 SAS评分比较共纳入2项研究，异质性检验如图4所示（P=0.59，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示干预组SAS评分低于对照组（SMD=-2.71，95%CI为-3.21～-2.22），差异有统计学意义（Z=10.81，P<0.000 01）。见图4。

2.3.5 HAMA评分比较共纳入11项研究，包含764例患者，异质性检验如图5所示（P<0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型。结果显示干预组HAMA评分低于对照组（SMD=-2.92，95%CI为-3.91～-1.92），差异有统计学意义（Z=5.76，P<0.000 01）。见图5。对于该指标的漏斗图分析结果显示数点分布不对称，提示纳入的研究存在风险偏倚，可能与文献的方法学质量偏低、样本量较小等相关。见图6。

2.3.6 HAMD评分比较共纳入7项研究，异质性检验如图7所示（P<0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型。结果显示干预组HAMD评分低于对照组（SMD=-2.94，95%CI为-4.33～-1.56），差异有统计学意义（Z=4.16，P<0.000 1）。见图7。

2.3.7 治疗总有效率比较共纳入6项研究，异质性检验如图8所示（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示相比于对照组，干预组治疗总有效率明显升高（OR=4.79，95%CI为2.65～8.67），差异有统计学意义（Z=5.17，P<0.000 01）。见图8。

2.4 西雅图心绞痛量表Meta分析共纳入5项研究采用SAQ评价患者的生命质量。对心绞痛稳定状态进行Meta分析，异质性检验显示（P<0.000 1，I2=84%），采用随机效应模型（SMD=1.41，95%CI为0.84～1.98，Z=4.82，P<0.000 01）;对心绞痛发作频率进行Meta分析，异质性检验显示（P=0.02，I2=64%），采用随机效应模型（SMD=1.17，95%CI为0.80～1.54，Z=6.24，P<0.000 01）;对躯体活动受限程度进行Meta分析，异质性检验显示（P=0.28，I2=21%），采用固定效应模型（SMD=0.92，95%CI为0.71～1.14，Z=8.53，P<0.000 01）;对疾病认知情况进行Meta分析，异质性检验显示（P=0.01，I2=68%），采用随机效应模型（SMD=1.07，95%CI为0.69～1.46，Z=5.5，P<0.000 01）;对治疗满意程度进行Meta分析，异质性检验显示（P=0.02，I2=66%），采用随机效应模型（SMD=0.97，95%CI为0.60～1.34，Z=5.16，P<0.000 01）。结果显示相比于对照组，干预组SAQ量表各项指标均改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 不良反应发生率共纳入2项研究，异质性检验如图9所示（P=0.43，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示干预组不良反应发生率降低，差异无统计学意义（OR=1.14，95%CI为0.41～3.18;Z=0.26，P=0.8）。见图9。

2.6 亚组分析和敏感性分析在HAMA和HAMD评价的Meta分析中显示各研究结果间存在较大的异质性，为了积极寻找其异质性来源，将各项研究的样本量、年龄、疗程和是否使用抗焦虑抑郁药物作为自变量进行亚组分析。结果显示，根据对照组是否使用抗焦虑抑郁药物进行亚组分析，异质性有所改变;余亚组分析未见明显改变。见图10～11。通过改变效应量、去除权重最大研究进行敏感性分析。见表4。

3 讨论

中医认为冠心病合并焦虑抑郁属于“胸痹”“心悸”“怔忡”“郁证”“不寐”等，病性多为虚实夹杂，虚者以心之气血阴阳亏损为主，实者以气郁、痰火（湿）、血瘀导致心脉闭阻不畅为主[26]。柴胡加龙骨牡蛎汤是通过理气解郁、清热活血、镇静安神治疗冠心病合并焦虑抑郁。方中柴胡、黄芩、半夏疏泄少阳郁热;龙骨、牡蛎、铅丹、茯苓镇惊定志、宁心安神;大黄苦寒泻热，桂枝温通经络，二者相合活血通络;人参益气扶正;生姜、大枣健脾益气，调和诸药。由于原方铅丹有毒，常用珍珠母、代赭石或灵磁石代替。

柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规治疗可以提高患者的心绞痛疗效、心电图有效率和中医证候疗效，减轻患者的临床心绞痛症状;降低SAS评分、HAMA评分和HAMD评分，减轻患者的焦虑抑郁情绪，进而提高治疗总有效率，提高生命质量评分（SAQ），差异有统计学意义（P<0.05）。2组均可降低不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究的不足和局限性在于纳入研究文献质量大多偏低，可能与以下几方面相关：多数研究未能详细阐述随机方法，也没有具体说明分配隐藏方式以及对研究者、受试者、结局评价者的施盲情况，造成一定的偏倚;在搜索文献过程中只检索了已发表的中英文文献，没有考虑尚未发表的一些灰色文献资料;在干预措施上，由于干预组一般是柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合常规治疗，具体的加减方药是根据患者的临床症状辨证决定，造成方中药物和剂量不能统一。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医常规疗法治疗冠心病合并焦虑抑郁患者的疗效确切，可以减轻患者的临床心绞痛症状和焦虑抑郁情绪，提高治疗总有效率，改善生命质量。但本研究的结论还需要通过多中心、大样本以及提高研究質量等方式加以验证。

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