细菌性脑膜炎合并缺血性卒中风险预测列线图模型的初步构建

赵帝 赵云 松谢瑱 赵钢

细菌性脑膜炎是严重的中枢神经系统感染性疾病，病死率和病残率均较高［1］。缺血性卒中是常见并发症，发病率为15%～25%［2-4］，迄今已有多篇肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等常见病原体感染引起的细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的文献报道［5-7］。进入颅内的细菌主要累及颅底大动脉和中动脉、软脑膜和脑实质小动脉、静脉窦和皮质静脉等［8］。细菌性脑膜炎合并缺血性卒中病情进展迅速，预后较差［9］。既往研究主要集中于细菌性脑膜炎合并缺血性卒中相关危险因素的筛查［10］，尚无针对预测模型的开发和验证。空军军医大学西京医院对近10年诊断与治疗的176例细菌性脑膜炎患者的临床资料进行回顾分析，筛查其合并缺血性卒中的危险因素，并初步构建准确、可靠的风险预测模型，以为临床早期发现细菌性脑膜炎合并缺血性卒中高危患者提供依据。

对象与方法

一、研究对象

1.纳入标准（1）细菌性脑膜炎的诊断参照2016年公布的《欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）指南：急性细菌性脑膜炎诊断与治疗指南》［11］：脑脊液细菌培养呈阳性，或者出现头痛、颈项强直、恶心呕吐、易激惹、意识改变、癫发作、局灶性神经功能缺损等症状且脑脊液白细胞计数＞1000×106/L。（2）年龄≥18岁。（3）入院后均行腰椎穿刺脑脊液检查。（4）入院后均行头部CT和（或）MRI检查。

2.排除标准（1）近1个月内有颅脑创伤史或头部手术史。（2）细菌合并其他病原体（如病毒、结核分枝杆菌、真菌等）感染。（3）临床资料不全。

3.一般资料选择2008年6月至2018年6月在空军军医大学西京医院神经内科住院治疗的细菌性脑膜炎患者共176例，男性133例，女性43例；年龄18～88岁，平均44岁。

二、研究方法

1.临床资料采集由2位具有3年以上临床工作经验的神经内科医师共同完成，单人采集患者病历资料，再双人核对和数据录入，以确保数据的准确性。（1）一般资料：包括性别、年龄、有无意识障碍、有无癫发作、有无神经功能缺损、有无颈项强直、入院时Glasgow昏迷量表（GCS）评分等。（2）脑脊液相关指标：包括白细胞计数、蛋白定量和葡萄糖、细菌培养等。（3）头部影像学资料：细菌性脑膜炎患者中有124例行头部CT检查，有121例行头部MRI检查，其中62例行DWI检查，观察是否有新发梗死灶。（4）缺血性卒中相关危险因素：包括高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中病史、吸烟史等。

2.合并缺血性卒中的诊断（1）临床存在局灶性神经功能缺损（单侧面部或肢体无力、麻木，语言障碍等）或全面神经功能缺损症状。（2）头部CT和（或）MRI显示新发梗死灶。

3.统计分析方法采用SPSS 23.0统计软件和R软件3.63（https：//www.R-project.org）进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用单因素和多因素逐步法Logisitc回归分析（α入=0.05，α出=0.10）筛查细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素，最终建立回归方程，基于方程中的回归系数建立风险预测列线图模型，预测细菌性脑膜炎患者发生缺血性卒中的概率。绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC）评价模型区分度，AUC值≥90%提示模型区分能力好，70%～提示模型区分能力较好，50%～提示模型区分能力一般，＜50%提示模型区分能力较差。采用Bootstrap法重复抽样1000次，进行模型内部验证并绘制校准曲线（calibration plot）以评价模型校准度。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

本组176例细菌性脑膜炎患者中15例新发缺血性卒中，其发生率为8.52%。根据是否合并缺血性卒中分为细菌性脑膜炎合并缺血性卒中组（脑卒中组，15例）和不合并缺血性卒中组（非脑卒中组，161例），两组患者一般资料、脑脊液相关指标、头部CT和（或）MRI特点及缺血性卒中相关危险因素参见表1。21例脑脊液细菌培养呈阳性的患者病原菌依次为肺炎链球菌（7例占33.33%）、肺炎克雷伯菌（4例占19.05%）、金黄色葡萄球菌（3例占14.29%）、李斯特菌（3例 占14.29%）、大肠埃 希菌（2例占9.52%）、甲型溶血性链球菌（1例占4.76%）、脆弱拟杆菌（1例占4.76%）。

表1 脑卒中组与非脑卒中组患者的临床资料［例（%）］Table 1.Clinical data of stroke group and non-stroke group in patients with bacterial meningitis[case(%)]

单因素Logistic回归分析显示，年龄≥55岁（P=0.020）、癫发作（P=0.024）、神经功能缺损（P=0.002）、脑 脊 液 白 细 胞 计 数＜1634×106/L（P=0.014）和糖尿病（P=0.049）是细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素（表2，3）。将上述变量纳入多因素Logistic回归方程，结果显示，年龄≥55岁（OR=6.350，95%CI：1.750～23.046；P=0.005）、癫发作（OR=5.114，95%CI：1.363～19.193；P=0.016）、神经功能缺损（OR=10.409，95%CI：2.781～39.480；P=0.001）和脑脊液白细胞计数＜1634×106/L（OR=3.538，95%CI：1.014～12.345；P=0.048）是细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素（表4）。

表2 细菌性脑膜炎合并缺血性卒中相关影响因素的变量赋值表Table 2.The variable assignment of related influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

表4 细菌性脑膜炎合并缺血性卒中相关影响因素的多因素逐步法Logistic回归分析Table 4.Multivariate stepwise Logistic regression analysis of related influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

表3 细菌性脑膜炎合并缺血性卒中相关影响因素的单因素Logistic回归分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

根据筛选出的危险因素，建立预测细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的列线图模型（图1），可以获得每项预测指标的分值，各项分值的总和即为总分值，总分值对应发病风险轴的点即为细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的概率，例如，如果细菌性脑膜炎患者年龄≥55岁（78.90），临床有神经功能缺损症状（100）而无癫发作（0），腰椎穿刺脑脊液白细胞计数＜1634×106/L（53.90），其总分值近似234，则合并缺血性卒中的概率为66.8%。

图1 细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的风险预测列线图模型Figure 1 A nomogram model for predicting the risk of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke.

对预测细菌性脑膜炎合并缺血性卒中列线图模型的区分度进行评价，进一步绘制ROC曲线并计算曲线下 面 积 为0.859（95%CI：0.749～0.968，P=0.000；图2），提示模型区分度较好。然后再绘制校准图，显示列线图模型预测的细菌性脑膜炎合并缺血性卒中概率与实际误差较小，表明一致性较好（图3）。

图2 列线图模型的ROC曲线显示，AUC值为0.859（95%CI：0.749～0.968，P=0.001）Figure 2 The ROC curve of nomogram model showed AUC value was 0.859(95%CI:0.749-0.968,P=0.001).

图3 列线图模型的校准曲线显示，模型曲线与理想曲线的趋势较为一致，提示该列线图模型的预测效能较好Figure 3 The calibration curve of the nomogram model indicated that the tendency of the model curve was more consistent with the ideal curve,indicating that the nomogram model had a better prediction performance.

讨 论

本研究回顾分析176例细菌性脑膜炎患者的基线资料、临床特点、实验室和影像学检查，发现15例合并缺血性卒中，发病率为8.52%，低于国外文献报道的15%～25%［2-4］，可能是由于本研究部分患者入院后仅行头部CT检查而未行MRI检查，导致缺血性卒中检出率偏低。细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的发生机制主要是病原体引起的炎症反应导致颅内血管炎和血液高凝状态［12-13］，病情进展迅速，预后较差。来自荷兰的一项回顾性队列研究显示，细菌性脑膜炎合并脑卒中患者不良临床结局事件的风险是未合并脑卒中患者的3.40倍［10］。因此，亟待构建一种风险预测模型，以便早期筛查并预防性治疗有合并缺血性卒中高危风险的细菌性脑膜炎。

本研究单因素和多因素逐步法Logistic回归分析显示，年龄≥55岁、癫发作、神经功能缺损和脑脊液白细胞计数＜1634×106/L是细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素，故我们构建风险预测列线图模型纳入这4项指标，且为便于临床医师应用，均将指标设计为分类变量，其中，年龄依据ROC曲线的截断值转化为二分类变量，截断值为55岁［14］；脑脊液白细胞计数的截断值为1634×106/L。既往有研究显示，年龄和脑脊液白细胞计数是成人细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素［15-16］，癫发作是儿童细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素［17］。约46%的细菌性脑膜炎患者入院时有局灶性神经功能缺损［10］，但引起神经功能缺损的原因不仅是脑卒中，还可能是脑炎、脑积水、脑水肿等［18］。亦有研究显示，GCS评分是细菌性脑膜炎合并缺血性卒中的危险因素［3］，但本研究的Logistic回归分析并未得出这一结论。列线图是对Logistic回归模型的一种可视化方法，通过列线图可显示出每项危险因素的分值：年龄≥55岁，分值增加78.90，可能是由于随着年龄的增大，心脑血管病风险则增加；入院时有癫发作，分值增加69.70，出现癫发作的原因可能是中枢神经系统兴奋性毒性增加和神经元死亡，通常提示预后较差［19-21］；入院时有局灶性神经功能缺损，分值增加100，特别是合并缺血性卒中的患者更易出现神经功能缺损［22］；腰椎穿刺脑脊液白细胞计数＜1634×106/L，分值增加53.90，可能与患者处于低免疫应答状态有关，亦提示预后不良［21］。本研究进一步评价模型区分度，ROC曲线下面积为0.859，表明该列线图模型区分度较好；再绘制校准图，模型曲线与理想曲线的趋势较一致，提示该列线图模型的预测效能较好。

本研究对细菌性脑膜炎合并缺血性卒中风险预测列线图模型进行初步构建，存在以下局限性：（1）单中心研究，样本量较小，训练模型的样本量较小。（2）构建的风险预测列线图模型未进行外部验证，尚待多中心的外部数据集进一步验证和完善。（3）未针对特定病原体的种类进行统计分析，故尚不能明确不同细菌性脑膜炎病原体对合并急性缺血性卒中的影响。（4）由于脑脊液培养阳性率低且缺乏针对病原体的检测方法，部分患者采取的是临床诊断，可能导致选择偏倚。未来将进一步扩大样本量并联合多中心对模型进行验证和优化。

利益冲突无