克-雅病18F-FDG PET影像学特点分析

林雪甄 祯易芳 杨吉刚 关鸿志 石琦 刘磊 王佳伟 郭燕军

人类朊病毒病是临床罕见的可传播性致死性中枢神经系统退行性变，发病机制与朊病毒变异和错误折叠有关。根据病因可以分为散发性朊病毒病，尤以散发性克-雅病（sCJD）最常见，占全部克-雅病（CJD）的85%～90%［1］；PRNP基因突变所引起的疾病，占全部朊病毒病的10%～15%，呈常染色体显性遗传，主要包括Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征（GSS）、遗传性克-雅病（gCJD）和家族性致死性失眠症（FFI）；外源性朊病毒感染引起的疾病，如Kuru病（KD）、医原性克-雅病和变异型克-雅病（vCJD），占全部克-雅病的2%～5%［1］。其中，sCJD相对常见，临床表现为快速进展性痴呆，尤其伴肌阵挛、锥体系或锥体外系症状、视觉障碍和小脑症状的患者，临床异质性较强［2］，病程进展迅速，通常于发病1年内死亡，日本文献报道约46%患者发病后1～2年死亡［3］。gCJD与sCJD发病特点相似，基因检测可辅助诊断，但进展相对缓慢、病程较长，临床诊断具有较大挑战［4］，需排除自身免疫性脑炎等疾病。头部FLAIR成像和DWI显示大脑皮质和（或）基底节区高信号对克-雅病具有重要诊断意义；18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET的诊断敏感性更高。本研究回顾总结我们课题组近年诊断与治疗的8例克-雅病患者的临床和影像学特点，以为疾病早期诊断提供依据。

临床资料

一、病例选择标准

1.诊断标准（1）sCJD的诊断：参照Mackenzie和Will［5］于2017年 修 订 的 国 际 标 准，①确 定 的（definite）诊断，进行性神经系统症状及神经病理/免疫组化/生化检查显示的病理性异常羊瘙痒病朊粒蛋白（PrPsc）确诊结果。②可能的（probable）诊断，进行性认知功能障碍，同时有下述4项临床表现中任意两项，肌阵挛、视觉障碍或小脑障碍、锥体系和（或）锥体外系功能障碍、无动性缄默，以及合并典型脑电图表现、MRI表现或脑脊液14-3-3蛋白阳性；或者进行性神经系统症状，以及脑脊液或其他组织实时震动诱导转化（RT-QuIC）阳性。③可疑的（possible）诊断，进行性认知功能障碍且病程＜2年，同时存在上述4项表现中任意两项。（2）gCJD的诊断：除符合上述标准外，还存在PRNP基因突变［5］。

2.纳入与排除标准（1）符合sCJD和gCJD的诊断标准。（2）均行头部MRI和18F-FDG PET显像。（3）排除确定的和可能的脑血管病、脑炎和自身免疫性疾病（包括但不限于神经系统副肿瘤综合征、中枢神经系统脱髓鞘疾病、中枢神经系统血管炎、结节病和桥本脑病等）。

二、临床特点

选择2018年8月至2020年1月在首都医科大学附属北京同仁医院和北京友谊医院、中国医学科学院北京协和医院、火箭军总医院神经内科诊断与治疗的克-雅病患者共8例，男性5例，女性3例；年龄30～72岁，平 均（49.63±13.19）岁；sCJD 7例，gCJD 1例；医学研究学会（MRC）朊病毒病评分［6］为3～20，平均10.38±6.67。8例克-雅病患者的临床资料参见表1。

表1 8例克-雅病患者的临床资料Table 1.Clinical data of 8 patients with CJD

1.首发症状本组有5例以痴呆为首发症状，余3例分别以颈部疼痛、精神行为异常、双手不自主抖动为首发症状。

2.临床症状与体征8例患者均表现为痴呆，同时还存在其他克-雅病相关症状与体征，包括锥体系症状（肌张力增高）占2/8、锥体外系症状（震颤和双手不自主运动）占2/8、颈部疼痛占1/8、幻视占1/8、视力下降占1/8、肌阵挛占1/8、行走不稳占1/8、构音障碍占1/8和精神行为异常占1/8。

3.辅助检查本组有7例患者行脑电图检查，其中6例呈现慢波，2例存在不典型周期性三相波。7例患者行腰椎穿刺脑脊液检查，5例14-3-3蛋白阳性，2例阴性。4例患者行脑脊液和皮肤RT-QuIC检测，1例呈阳性，3例呈阴性。

三、影像学特点

1.MRI本组8例患者均于入院后完善头部MRI检查，采用德国Siemens公司生产的Prisma 3.0T MRI扫 描 仪，行T1WI、T2WI、T2-FLAIR成 像、DWI和表观扩散系数（ADC）检查。由表2可见，DWI显示多发皮质和（或）皮质下高信号，其中额枕叶高信号占8/8，顶叶高信号占6/8，颞叶高信号占5/8，基底节区高信号占4/8，丘脑高信号占1/8；而脑干和小脑未见高信号（图1，2）。

2.18F-FDG PET本组8例患者均在首都医科大学附属北京友谊医院完善18F-FDG PET显像，发病至检查时间1～22个月，中位时间3（2，15）个月。检查前禁食6 h，静脉注射显像剂18F-FDG 2.60～3.70 MBq/kg，注射后1 h行PET/CT显像，采用德国Siemens公司生产的Biograph 64 HR PET/CT扫描仪。根据CT数据行图像衰减校正，采用迭代算法行PET图像重建。由表2所见，8例均存在单侧或双侧额顶颞叶葡萄糖低代谢，其中海马低代谢占6/8，枕叶低代谢占7/8，丘脑低代谢占5/8，基底节区低代谢占3/8，脑干和小脑低代谢各占3/8（图1～3）。

图1 gCJD患者（例8）头部影像学检查所见1a横断面DWI显示，双侧基底节区、丘脑高信号影，皮质散在高信号影1b 18F-FDG PET显示，广泛大脑皮质代谢降低，右侧基底节区代谢降低（蓝色区域所示）Figure 1 Neuroimaging features of gCJD patient(Case 8)Axial DWI showed hyperintensity in bilateral basal ganglia and thalamus,scattered hyperintensity in cortex(Panel 1a). 18F-FDG PET showed hypometablism in extensive cerebral cortex and right basal ganglia(blue areas indicate,Panel 1b).

3.18F-FDG PET与DWI对比分析将葡萄糖低代谢区域与相应DWI高信号区域进行对比，发现皮质50个葡萄糖低代谢区域中40个呈DWI高信号，尤以额叶的一致性较好；皮质下25个葡萄糖低代谢区域中仅9个呈DWI高信号，尤以基底节区的一致性较好；脑干和小脑仅呈现葡萄糖低代谢（表3）。

四、治疗与转归

本研究8例均予以多奈哌齐（安理申，5 mg/晚）和美金刚（10 mg/d）口服改善认知功能，4例同时静脉注射免疫球蛋白（0.40 g/kg×5 d）。3例死亡，1例失访；余4例随访15～49个月、平均为31个月，均处于无动性缄默、昏迷状态，电话随访并行MRC朊病毒病评分［6］，评分为0～9、平均3.25，病情仍进行性加重。

讨 论

本研究针对8例克-雅病患者进行头部MRI和18F-FDG PET显像检查，均存在单侧或双侧脑叶和（或）皮质下（基底节区、丘脑、脑干、小脑）葡萄糖低代谢；进一步对比分析18F-FDG PET低代谢区域与相应DWI高信号区域，18F-FDG PET的敏感性高于DWI，其中，额叶和基底节区的一致性较好，而丘脑、脑干、小脑等区域18F-FDG PET更敏感。

本研究8例患者均存在额叶葡萄糖低代谢，其中5例为双侧低代谢、3例为右侧低代谢。既往有个案报道部分sCJD患者存在额叶低代谢［7-8］，多表现为单侧代谢降低。本组有8例呈现顶叶低代谢，与文献报道的克-雅病常见顶叶低代谢相一致［8-11］。本组患者脑叶和皮质下葡萄糖代谢呈现偏侧降低，与研究显示的克-雅病低代谢存在明显的不对称性相一致［12-13］。Kim等［14］认为，sCJD患者颞叶内侧葡 萄糖代谢变化不明显，海马可能对朊病毒的蓄积有一定抵抗性，然而本组有6例呈现海马低代谢，可能与患者存在颞叶广泛低代谢、病程进展有关。在本研究中，2例（例3、例5）病情进展迅速，其中1例（例5）发病2个月进展至无动性缄默，18F-FDG PET可见右侧额颞顶和基底节区多发葡萄糖低代谢改变；1例（例3）发病1个月进展至无动性缄默，18F-FDG PET可见右侧大脑皮质广泛代谢降低，左侧额顶叶皮质部分代谢降低，双侧基底节区、丘脑代谢降低，尤以右侧显著，左侧小脑皮质弥漫性代谢降低，而DWI高信号区域明显少于低代谢区域，提示18F-FDG PET存在广泛低代谢但DWI无明显变化可能预示病情进展迅速。Mente等［10］的研究显示，18F-FDG PET低代谢区域与神经病理改变区域相符，结合其他以痴呆为主要特征的神经退行性变，葡萄糖低代谢与神经元丢失相关［15］。Mente等［10］认为，皮质区域18F-FDG PET与MRI的一致性高于皮质下区域，

部分区域18F-FDG PET更为敏感，与本研究结果相符，本研究有1例（例8）患者存在全脑广泛葡萄糖低代谢，而DWI仅可见基底节区高信号、皮质稍高信号，提示18F-FDG PET对于克-雅病病灶的检测更为敏感。

图2 sCJD患者（例3）头部影像学检查所见2a横断面DWI显示，双侧额叶、扣带回以及右侧顶叶、基底节区高信号，小脑未见异常信号2b 18F-FDG PET显示，右侧大脑皮质弥漫性代谢降低，左侧额顶叶部分代谢降低；双侧基底节区、丘脑代谢降低，尤以右侧显著；左侧小脑皮质弥漫性代谢降低（蓝色区域所示）Figure 2 Neuroimaging features of sCJD patient(Case 3)Axial DWI showed hyperintensity in bilateral frontal lobe,cingulate gyrus,and right parietal lobe and basal ganglia(Panel 2a).18F-FDG PET showed hypometablism in the right cerebral cortex,left frontal parietal lobes,bilateral basal ganglia and thalamus,left cerebellar cortex(blue areas indicate,Panel 2b).

对于皮质下区域，本研究18F-FDG PET低代谢的敏感性高于DWI高信号。本组有1例gCJD患者（例8）和2例sCJD患者（例5、例6）存在基底节区代谢减低，与DWI高信号区域相比，18F-FDG PET低代谢区域的范围更广泛。Prieto等［16］发现，18F-FDG PET基底节区低代谢与MRI病变区域存在空间相关性或与MRI病变区域一致，而本研究显示18F-FDG PET更加敏感。本组有4例（例3、例5、例6、例7）存在18F-FDG PET丘脑低代谢，而DWI未发现高信号，其中2例（例3、例5）病情进展较快。Prieto等［16］的研究显示，丘脑低代谢可能反映弥漫性皮质受累导致的功能性去传入作用，尤其是额叶受累时。因此，18F-FDG PET与MRI在皮质下区域的敏感性尚存 争 议。Ortega-Cubero等［17］和Euskirchen等［18］均认为，18F-FDG PET在皮质下区域的敏感性高于DWI。Matías-Guiu等［19］发现，sCJD患者皮质下区域（基底节区、丘脑、脑干和小脑）葡萄糖代谢变化存在个体差 异。Renard等［13］则认为，MRI对 皮质下 病变的敏感性高于18F-FDG PET，但对皮质病变的敏感性低于18F-FDG PET。sCJD患者较早出现皮质病变，而累及皮质下区域则需要更长的时间，因此，病程早期的18F-FDG PET检查并无深部神经核团的代谢改变［14］，由此可见，本组2例患者（例3、例5）的皮质下改变可能提示病情进展迅速、全脑损伤范围广泛，已处于病程晚期。

图3 sCJD患者（例4）18F-FDG PET显示，左侧额叶、右侧颞叶内缘、双侧颞顶叶皮质代谢降低（蓝色区域所示）Figure 3 18F-FDG PET features of sCJD patient(Case 4)showed hypometabolism in left frontal lobe,right medial temporal lobe and bilateral temporal parietal cortex(blue areas indicate).

本组1例gCJD患者（例8）亦存在18F-FDG PET广泛低代谢，但仅表现为痴呆、锥体外系症状等。有个案报道，gCJD患者18F-FDG PET检出的病变范围大于MRI［20］。George等［21］报告1例病程进展迅速的gCJD患者，生前MRI检查未见DWI高信号或仅见脑萎缩，但18F-FDG PET可见皮质和（或）丘脑代谢降低。因此认为，gCJD患者的18F-FDG PET更为敏感，应该作为常规的诊断方法。关于皮质下区域18F-FDG PET与DWI的空间重叠程度、病程对结果的影响，尚待进一步深入研究。

本研究有3例患者（例3、例6、例7）存在小脑葡萄糖低代谢，均未见DWI高信号，其中1例（例3）行18F-FDG PET检查时已有行走不稳、宽基底等共济失调表现，另1例（例6）则无共济失调表现。目前关于小脑区域18F-FDG PET低代谢的报道较少，Furukawa等［22］报 告1例sCJD患 者 存 在 双 侧 小 脑 皮质低代谢，但是DWI仅有双侧基底节区和丘脑高信号，亦提示18F-FDG PET对克-雅病病灶的检测更敏感。关于小脑病变病程演变与18F-FDG PET代谢改变的关系，尚待进一步研究。

18F-FDG PET还广泛应用于自身免疫性脑炎的鉴别诊断，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）脑炎等早期均可出现颞叶内侧葡萄糖高代谢［23-24］，抗NMDAR脑炎还可见额叶高代谢［25］，应注意与克-雅病相鉴别。本组8例患者均表现为18F-FDG PET低代谢，可资与自身免疫性脑炎相鉴别。

本研究8例患者均仅行1次18F-FDG PET检查，未能对不同病程阶段的葡萄糖代谢变化进行对比，但仍提示18F-FDG PET有助于克-雅病的诊断与鉴别诊断，特别是存在脑组织广泛低代谢而DWI信号改变较少的患者，提示病情进展迅速、神经功能缺损严重。对于快速进展性痴呆且伴明显锥体外系症状或小脑症状的患者，18F-FDG PET显示皮质葡萄糖代谢减低，而DWI未见明显高信号，有助于克-雅病的诊断。

利益冲突无

下期内容预告本刊2021年第6期报道专题为神经系统遗传性疾病，重点内容包括：再论重视可治性罕见病的早期诊断与治疗；脊髓性肌萎缩症治疗进展；定量磁共振成像在遗传性肌肉病中的应用；转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病诊断与治疗进展；治疗脊髓性肌萎缩症2型患儿疗效评估及长期随访；糖原贮积病Ⅱ型酶替代治疗及长期随访；肌肉磁共振成像在遗传性肌肉病诊断中的应用研究；常染色体隐性遗传性帕金森病的临床、影像、基因分析及疗效评价；PARK2基因突变致早发型帕金森病一例