累及脑神经的鼻脑型毛霉菌病八例临床特点分析

崔世磊 江汉秋 孔秀云 白玉萍 刘承耀 王佳伟

毛霉菌病系毛霉菌引起的临床少见的严重机会致病性感染，通常见于糖尿病、白血病、淋巴瘤和恶性肿瘤等导致的免疫功能低下患者。根据不同感染部位，毛霉菌病临床表现不同，分为鼻脑型、肺型、胃肠型、皮肤型、播散型或单一病灶型，尤以鼻脑型最常见，多见于糖尿病患者［1］。病原体可经鼻窦、眼眶、眼外肌、眼动脉或视神经进入颅内，也可经副鼻窦或眼眶回流静脉引流至海绵窦，导致颅内感染［2-5］。尽管早期积极手术和多烯类抗真菌药可以改善预后，但毛霉菌病病死率仍较高，累及脑实质者病死率更高。本研究收集首都医科大学附属北京同仁医院近年诊断与治疗的8例累及脑神经的鼻脑型毛霉菌病患者的临床资料，回顾总结其临床特征、诊断与治疗过程、转归，以为临床判断预后和指导治疗提供经验。

临床资料

一、病例选择

1.纳入标准（1）均符合毛霉菌病的临床特征，即存在导致免疫功能低下的原发病，如糖尿病、恶性肿瘤、药物化疗或免疫抑制剂治疗等，表现为鼻窦炎伴鼻窦和（或）皮肤黏膜坏死。（2）存在脑神经受累症状与体征。（3）经受累口腔黏膜、副鼻窦黏膜、脑实质或肌肉组织活检证实为毛霉菌病［5］。

2.排除标准（1）未行副鼻窦CT或头部MRI检查。（2）经实验室和影像学检查为其他疾病导致的脑神经受累，如结节病、肉芽肿性多血管炎（GPA）、良性或恶性肿瘤等。（3）未累及脑神经的其他类型毛霉菌病，如肺型、胃肠型或皮肤型等。

3.一般资料根据上述纳入与排除标准，选择2012年2月至2020年1月在首都医科大学附属北京同仁医院就诊并经活检病理证实的累及脑神经的鼻脑型毛霉菌病患者共8例，男性3例，女性5例；发病年龄10～88岁，中位年龄59岁。8例鼻脑型毛霉菌病患者的临床资料参见表1。

二、临床特点

1.症状与体征8例患者临床均表现为头痛症状，其中伴眼部肿胀5例，伴面部肿胀3例；同时伴视力下降3例，伴发热2例，伴听力下降、眩晕1例，伴面部麻木、上睑下垂1例，伴偏瘫、意识障碍1例。

2.影像学表现副鼻窦CT显示，8例患者均累及副鼻窦，其中单侧受累3例，双侧受累5例。头部MRI显示，眼动神经（包括动眼神经、滑车神经和外展神经）受累占7/8，其中4例累及眶内段和海绵窦段、2例累及眶内段、1例累及颅内段，眼外肌、海绵窦、视神经、脑实质和脑膜受累各占3/8，脑血管和前庭蜗神经受累各占1/8；4例可见面部肌肉或皮下组织（包括颞肌、翼外肌、颞顶部软组织）受累，3例可见颅底骨质破坏。

3.原发病本组有5例患者原发病为2型糖尿病，未予规范控制；1例为急性髓细胞性白血病，先后接受CAG方案［阿柔比星10 mg/d（d1～6），阿糖胞苷15 mg/次、2次/d（d1～11），重组人粒细胞集落刺激因子0.30 mg/d（d0～11）］和MA方案［盐酸米托蒽醌2 mg/d（d1～7），阿糖 胞 苷15 mg/次、2次/d（d1～14）］化疗；1例为重症再生障碍性贫血，接受造血干细胞和骨髓移植治疗，以及甲泼尼龙2 mg/d和免疫抑制剂他克莫司0.50 g/次、2次/d治疗；1例为颅脑创伤术后，曾多次行拔牙治疗。

4.病理学检查既往有2例患者误诊为恶性肿瘤，1例误诊为腺样囊性癌；最终8例均经活检病理证实为毛霉菌病，6例取材筛窦或上颌窦黏膜，其中1例取材口腔黏膜；1例开颅手术切除受累脑实质并行组织活检术；1例取材颞部肌肉。

三、治疗与转归

1.治疗本组有7例患者予两性霉素B或两性霉素B脂质复合体7 mg/（kg·d）抗真菌治疗，连续静脉滴注2～4周后改为伏立康唑，首次予以负荷剂量6 mg/（kg·次）、2次/d静脉滴注，再予以维持剂量400 mg/d口服，治疗6个月。其中，4例同时行经鼻内镜根治性病变清除术，并于术中予以两性霉素B（1 mg/1000 ml）冲洗术腔和鼻腔；1例联合泊沙康唑200 mg/次、3次/d口服抗真菌治疗。1例患者为颅脑创伤后遗留精神行为异常、认知功能障碍，此次确诊为毛霉菌病后，家属放弃治疗（表1）。

表1 8例鼻脑型毛霉菌病患者的临床资料Table 1.Clinical features of 8 cases of rhinocerebral mucormycosis

2.转归本组有4例患者病情好转，其中3例接受经鼻内镜根治性病变清除术和静脉滴注两性霉素B抗真菌治疗，1例仅予两性霉素B脂质复合体抗真菌治疗，这4例患者分别随访至病程2、3、5和6年时未见复发。4例患者死亡，其中1例为家属放弃治疗，另3例均为脑实质受累，虽经积极抗真菌和（或）手术治疗，感染仍进行性加重，分别于病程2周、5周和4个月时因脑水肿、脑疝而死亡（表1）。

典型病例

患者女性，49岁，因左侧眼周、面部肿胀3天，于2018年6月24日至我院耳鼻咽喉头颈外科急诊就诊。患者5天前无明显诱因出现头痛、面部疼痛，以左侧显著。3天前出现左侧眼周和面部肿胀，伴左眼视力下降、发热（38.4℃），既往有2型糖尿病病史2年，未予规范控制，急诊留观。体格检查：左侧面部肿胀、坏疽，左侧鼻腔可见脓性分泌物，黏膜红肿（图1），右侧鼻腔正常，皮肤可见散在硬性红斑（图2）；右侧瞳孔直径3 mm、左侧5 mm，左侧直接和间接对光反射消失，左侧上睑下垂、眼球固定，右眼视力0.8、左眼0.5，右侧眼压16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左侧为14 mm Hg，左侧眼底可见视网膜和黄斑水肿。实验室检查：血糖为24.40 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L），C-反应蛋白（CRP）为279 mg/L（0～8 mg/L），糖 化 血 红 蛋白（HbA1c）为12.30%（4.10%～6.50%）。副鼻窦CT提示左侧上颌窦和筛窦炎症（图3）。临床考虑“面部蜂窝织炎、副鼻窦炎、眶尖综合征”，予头孢曲松2 g/d静脉滴注抗感染治疗和胰岛素微量泵持续泵入控制血糖。1天前突发意识障碍、高热（39.2℃），请神经内科会诊，体格检查：浅昏迷，左侧瞳孔散大固定、对光反射消失，眼位分离，左眼肿胀，左眼下睑周围皮肤坏疽，右侧肢体无力，Babinski征阳性。头部CT显示，颅内多发大片低密度影，伴中线移位（图4）。头部MRI显示，左侧额颞顶叶、胼胝体压部、左侧基底节区大面积梗死，可疑左侧乙状窦和海绵窦血栓性静脉炎，左侧颈内动脉闭塞可能性大（图5），双侧上颌窦、筛窦和蝶窦炎症，双侧眼睑、泪腺和额颞顶部皮下软组织异常信号，提示感染性病变可能。予美罗培南2 g/次、3次/d联 合 万 古 霉 素1 g/次、2次/d静 脉 滴 注抗感染治疗。进一步行鼻腔分泌物涂片，可见革兰阳性菌和少量真菌孢子。遂于2018年6月27日行口腔和鼻腔黏膜组织活检病理学检查，提示急性和慢性炎症反应，伴部分组织坏死，其内可见真菌菌丝浸润，诊断为侵袭性真菌病，菌丝较粗大、少分隔，符合毛霉菌感染的诊断（图6）；免疫组化染色，血管CD34呈阳性，CD56和EB病毒编码的小mRNA（EBER）呈阴性；高碘酸-雪夫（PAS）染色阳性，Warthin-Starry银染色阳性，六胺银（PASM）染色阳性，最终病理诊断为毛霉菌病。立即予两性霉素B［0.60 mg/（kg·d）逐渐增至1 mg/（kg·d）］静脉滴注联合泊沙康唑（200 mg/次、3次/d）鼻饲抗真菌治疗，连续8天，但患者生命体征不稳定且出现脑水肿，病情进行性加重，病程2周时死亡。

图1 患者双眼肿胀，尤以左侧显著，左侧眶周、面部、鼻翼和上唇可见大片青紫色坏疽，鼻腔和上唇可见黑痂（箭头所示）图2患者皮肤可见硬性红斑（黑色虚线圆圈和箭头所示）图3副鼻窦CT显示，双侧筛窦和左侧上颌窦内软组织密度影（箭头所示），提示上颌窦炎和筛窦炎3a冠状位CT 3b横断面CTFigure 1 The patient's eyes were swollen,especially on the left side.There was a large area of bluish purple gangrene around the left orbit,cheek,ala nasi and upper lip.Black scab was seen in the nasal cavity and upper lip(arrows indicate).Figure 2 Hard erythema can be seen on the skin(dotted black circle and arrow indicate).Figure 3 Paranasal sinuses CT findings showed soft tissue density shadows at bilateral ethmoid sinuses and left maxillary sinuses(arrows indicate),suggesting inflammation of maxillary sinus and ethmoid sinuses.Coronal CT(Panel 3a).Axial CT(Panel 3b).

图4 头部CT显示，左侧颞顶枕叶和基底节区大面积低密度影（箭头所示）4a中脑层面4b侧脑室体部层面4c半卵圆中心层面Figure 4 Head CT findings showed a large area of low density shadow at left temporal parietal occipital lobe and basal ganglia region(arrows indicate).Midbrain level(Panel 4a).Lateral ventricle somatic level(Panel 4b).Centrum semiovale level(Panel 4c).

图5 头部MRI检查所见5a，5b横断面T1-FLAIR成像和T2WI显示，左颈内动脉和左大脑后动脉流空信号消失（箭头所示）5c横断面增强T1WI显示，左颈内动脉海绵窦段未见显影（箭头所示）5d，5e横断面DWI显示，左侧颞顶枕叶和脑桥大片高信号影（粗箭头所示），左侧眼球后壁和视神经高信号影（细箭头所示）5f横断面ADC图显示，左侧颞顶枕叶大片低信号影（箭头所示），伴脑水肿、中线移位Figure 5 Head MRI findings Axial T1-FLAIR and T2WI showed vascular flow void signal of left internal carotid artery and posterior cerebral artery(arrows indicate;Panel 5a,5b).Axial enhanced T1WI showed left cavernous sinus and necrotic mucosa of the left sinus were not enhanced(arrows indicate,Panel 5c).Axial DWI showed hyperintensity of left temporoparietoccipital lobe and pons(thick arrows indicate)and hypointensity of left posterior wall of the eyeball and the optic nerve(thin arrows indicate;Panel 5d,5e).Axial ADC showed hypointensity of left temporo-parietoccipital lobe(arrows indicate),accompanied by brain edema and midline displacement(Panel 5f).

图6 筛窦坏死组织黏膜组织活检病理学检查所见6a直接光学显微镜观察可见宽大菌丝，直角分支，无分隔（箭头所示）高倍放大6b光学显微镜观察可见菌丝呈浸润性生长，菌丝直，较粗大，无分隔（箭头所示），符合毛霉菌菌丝形态特征HE染色中倍放大Figure 6 Pathological findings of mucosal biopsy of necrotic ethmoid sinus tissue Direct optical microscopy showed broad hyphae with right-angle branches,no separation(arrow indicates,Panel 6a). high power magnified Optical microscopy showed the mycelia were infiltrative,straight and thick without separation(arrow indicates),consistent with the morphological characteristics of mycelia of mucor(Panel 6b).HE staining median power magnified

讨 论

毛霉菌为需氧菌，但可在无氧条件下生存，且生长迅速，生长过程中产生大量孢子进入空气，经鼻腔进入体内，健康人可通过呼吸道纤毛将其排到咽部或通过胃肠道清除。毛霉菌可首先感染免疫功能低下的易感人群，经鼻腔黏膜侵袭副鼻窦，直接侵蚀鼻窦黏膜、骨壁，累及面部周围组织、眶周，并经眼眶进入颅内；可沿血管内壁生长、侵蚀破坏管壁，导致坏死性血管炎、缺血性卒中，部分可形成动脉瘤破裂出血；亦可沿神经束膜扩散。

鼻脑型毛霉菌病进展迅速，通常呈现急性鼻窦炎或眶周蜂窝织炎，主要表现为眶周、面部疼痛，局部皮肤缺血、坏疽，以及眼球突出、脑神经麻痹等眶尖综合征，累及中枢神经系统则表现为头痛、偏瘫或意识障碍等。本组8例鼻脑型毛霉菌病患者符合上述临床特征，均有头痛症状，7/8例存在眼外肌麻痹、眼动神经（包括动眼神经、滑车神经和外展神经）受累症状与体征。鼻窦炎合并面部、鼻腔或上颚无痛性黑痂形成是鼻脑型毛霉菌病的特征性表现，通常提示预后欠佳，可见于20%～40%患者［6］，本组有1例患者眶周、面部、鼻翼和上唇可见大片青紫色坏疽，病情进展迅速，病程2周时死亡。

毛霉菌可侵袭邻近不同部位，临床症状多样，且患者常存在免疫功能低下，故发热症状不明显。本组既有首诊于耳鼻咽喉头颈外科和眼科的患者，也有首诊于口腔科和神经内科的患者，其中3例头部影像学检查误诊为恶性肿瘤，提示鼻脑型毛霉菌病的临床诊断不能过度依赖影像学，而更应基于疾病的临床特征。对于存在免疫功能低下危险因素的患者，如果出现鼻窦炎相关面部疼痛、肿胀以及快速进展的多组脑神经甚至脑实质受累，应首先排除真菌感染的可能。毛霉菌病的快速诊断主要依靠活检标本的快速镜检，组织标本内可见大量较粗、无分隔、孢芽垂直样分出的菌丝是确诊毛霉菌病的“金标准”。虽然鼻脑型毛霉菌病可累及脑神经或者脑实质，但并不适宜行脑脊液分析或培养诊断［5，7］。本组仅2例患者行脑实质和受累肌肉组织活检，余6例患者均取材受累部位黏膜，因此对于临床疑诊鼻脑型毛霉菌病的患者，应尽快完善组织活检术证实诊断。

两性霉素B脂质复合体联合泊沙康唑是鼻脑型毛霉菌病的一线治疗药物，且应维持治疗至临床症状和影像学所见的炎症完全消失、稳定；同时应积极控制原发病，对于接受激素和免疫抑制剂治疗的患者，应根据实际情况适当减量；对于需长期激素或免疫抑制剂治疗的患者，应持续应用预防性抗真菌药物。除药物治疗外，还应积极清除病灶，对于脑血管受累致闭塞的患者，抗真菌药物在感染部位渗透力极差，应尽快手术彻底清除病变组织［8-9］。本组有1例累及脑血管继发缺血性卒中患者，病情危重已无法耐受手术。即使手术清除病灶联合两性霉素B抗真菌治疗，鼻脑型毛霉菌病的病死率仍较高。有文献报道，毛霉菌病仅局限于鼻窦区域，其生存率为75%；累及眶周的患者生存率为50%；一旦侵袭脑实质，其病死率高达85%～100%［9-11］。本组有4例患者死亡，分别为脑实质受累（3例）和脑膜受累（1例），因此感染是否累及脑实质有助于判断临床预后。

综上所述，当毛霉菌由副鼻窦侵袭累及脑神经形成鼻脑型毛霉菌病后，可沿神经束膜、血管迅速进展，而一旦累及脑实质则病死率极高，但是由于临床症状缺乏特异性，易漏诊、误诊，因此，对于存在免疫功能低下危险因素的鼻窦炎患者，如果出现急性进行性加重的脑神经受累、眼动障碍、眼周肿胀和头痛，应注意鼻脑型毛霉菌病的可能，尽早应用两性霉素B或两性霉素B脂质复合体抗真菌治疗，病变部位黏膜组织活检术有助于快速诊断，但不应因等待病原学检查结果而延误治疗时机。

利益冲突无