伴贫血过敏性紫癜肾炎患者的临床特点及预后研究

盛晓笑，翟亚玲，陈雅卓，高静歌，姚星辰，王新念，申娅，张文惠，高歌，程根阳

过敏性紫癜肾炎（HSPN）为慢性肾脏疾病（CKD）的一个重要原因。最初表现为肾病或肾病综合征的HSPN患者进展到CKD的风险高达20%［1］。同时HSPN也越来越多地被认为是儿童慢性肾衰竭（CRF）的一个主要原因［2］，有5%～15%的HSPN患儿和30%的成年患者可发展为肾衰竭［3-4］。贫血是CKD患者疾病进展和发生心脑血管不良事件的危险因素［5-6］，贫血患病率随CKD严重程度的增加而增加［7］。纠正贫血能够有效改善患者心脏和认知功能、生活质量、体力活动，缩短住院时间，降低死亡率［8-12］。本研究旨在分析伴贫血HSPN患者临床病理特征及肾脏预后情况，以期为HSPN的治疗和预后提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年12月至2019年6月郑州大学第一附属医院收治的195例HSPN患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥15岁；（2）临床、病理资料完整，肾活组织检查结果提示肾小球系膜区有以IgA为主的免疫复合物沉积，符合HSPN诊断标准［13］，且肾小球数>8；（3）肾穿前没有接受激素或者免疫抑制剂治疗。排除标准：（1）IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎、乙肝病毒相关性肾炎、血小板减少性紫癜及系统性红斑狼疮等继发性肾小球肾炎；（2）高血压、糖尿病、肥胖等引起的肾损害；（3）相关血液系统疾病引起的贫血。所有患者按照贫血与否分为贫血组和非贫血组。该研究经郑州大学第一附属医院科研项目伦理审查委员会批准（伦理审查号：2019-KY-016）。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 收集患者基线资料，包括年龄、性别、肾外表现（关节/腹部）及高血压。收集实验室指标如白细胞计数、血红蛋白、血钙、血磷、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、总蛋白、白蛋白、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）、24 h尿蛋白、尿红细胞（RBC）计数。采用CKD流行病学合作研究（CKD-EPI）公式计算eGFR。记录患者随访过程中的血肌酐与eGFR。

1.2.2 病理分级 紫癜性肾炎的肾脏病理分为6级［14］。Ⅰ级：肾小球轻微异常；Ⅱ级：单纯系膜增生；Ⅲ级：系膜增生伴有<50%肾小球新月体形成；Ⅳ级：系膜增生伴有50%～75%肾小球新月体形成；Ⅴ级：系膜增生，﹥75%肾小球伴有上述病变；Ⅵ级：膜增生性肾小球肾炎。间质血管损伤程度：0代表未见明显病变；1代表单纯血管壁增厚；2代表血管壁增厚加其他改变，如纤维素样坏死、玻璃样病变等。肾小管萎缩程度：0代表无萎缩，1代表有萎缩。肾间质纤维化：0代表无纤维化，1代表有纤维化。肾间质炎症：0代表无炎症，1代表有炎症。IgG：0代表-，-/+；1代表+～++。IgM：0代表-，-/+；1代表+～++。IgA：0代表-～++；1代表+++～++++。C3：0代表-，-/+，1代表+～++。

1.2.3 随访 以患者肾活检日期为起点，记录患者每次门诊或住院就诊时的血肌酐与eGFR，随访终点事件为复合终点事件，随访至2019年12月。失访定义：出院后未再随访患者。复合终点事件定义为随访期内eGFR降低超过基线值的30%，或血肌酐较基线值翻倍，或进入终末期肾病，或死亡，或进入透析。

1.2.4 相关定义 终末期肾病定义为随访期末肾功能下降，需透析维持或慢性肾脏病Ⅴ期。依据世界卫生组织（WHO）推荐，海平面水平地区年龄≥15岁的男性Hb<130 g/L或成年非妊娠女性Hb<120 g/L，可诊断为贫血［15］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理。对于计量资料先做正态性检验，符合正态分布的以（±s）表示，两组比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制肾脏预后不良的生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验；采用多因素Cox回归模型分析肾脏预后不良的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料 共纳入195例HSPN患者，男118例（60.5%），女77例（39.5%）；年龄15～82岁，平均年龄（36±18）岁；高血压130例（66.7%），肾外表现25例（12.8%）；贫血组63例（32.3%），非贫血组132例（67.7%）。贫血组年龄、肾外表现、血尿素氮、24 h尿蛋白、尿RBC计数高于非贫血组，血红蛋白、血钙、总蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白、eGFR低于非贫血组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者性别、高血压比例、白细胞计数、血磷、血肌酐、血尿酸、胆固醇比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者肾脏病理改变情况 195例患者病理分级中无Ⅰ级、Ⅵ级。贫血组患者小动脉病变比例及新月体率高于非贫血组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组肾间质纤维化、肾间质炎症细胞浸润、肾小管萎缩、肾小球硬化率及免疫荧光IgM、IgG、C3沉积分布、病理分级比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 非贫血组和贫血组患者肾脏病理改变的比较Table 2 Comparison of renal pathological changes between anemia and non-anemia patients with Henoch-Schonlein purpura nephritis

2.3 预后 共随访152例患者，随访时间1～54个月（中位随访时间10个月）。以肾脏预后不良（赋值：无=0，有=1）为因变量，以年龄、性别（赋值：男=1，女=0）、血红蛋白（赋值：实测值）、肾外表现（赋值：无=0，有=1）、高血压（赋值：无=0，有=1）、eGFR（赋值：实测值）、血肌酐（赋值：实测值）、白蛋白（赋值：实测值）、24 h尿蛋白（赋值：实测值）、血尿酸（赋值：实测值）、肾小管萎缩（赋值：无萎缩=0，有萎缩=1）、肾间质纤维化（赋值：无纤维化=0，有纤维化=1）、肾间质炎症（赋值：无炎症=0，有炎症=1）、小动脉病变（赋值：未见明显病变=0，单纯血管壁增厚=1，血管壁增厚加其他改变=2，如纤维素样坏死，玻璃样病变等）、肾小球硬化率（赋值：实测值）、新月体率（赋值：实测值）、病理分级（赋值：Ⅱ级=2，Ⅲ级=3，Ⅳ级=4，Ⅴ级=5）、IGG沉积（赋值：-，-/+=0，+～++=1）、IGM沉积（赋值：-，-/+=0，+～++=1）、IgA沉积（赋值：-～++=0，+++～++++=1）、C3沉积（赋值：-，-/+=0，+～++=1）为自变量，进行单因素Cox回归模型分析。结果提示年龄、血红蛋白、eGFR、24 h尿蛋白与肾小球硬化率是肾脏预后不良的影响因素（P<0.05），将年龄、血红蛋白、eGFR、24 h尿蛋白与肾小球硬化率（赋值情况同上）纳入多因素Cox回归模型分析，结果提示年龄、24 h尿蛋白与肾小球硬化率是肾脏预后不良的影响因素（P<0.05），见表3。将贫血组与非贫血组进行Kaplan-Meier生存分析，结果提示：贫血组肾脏累积生存率低于非贫血组，差异有统计学意义（χ2=4.675，P=0.031），见图1。

表3 伴贫血HSPN患者肾脏预后不良影响因素的单因素和多因素Cox回归模型分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of adverse prognostic factors in Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

图1 非贫血组和贫血组患者的肾脏生存曲线Figure 1 Renal survival curves of Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

3 讨论

既往研究报道有30%～50%的过敏性紫癜患者发生肾脏损害［16-17］，且HSPN是其死亡的主要原因［18］。肾脏中产生促红细胞生成素（EPO）的细胞感受组织氧张力降低，并通过产生EPO作出反应［19］。正常肾组织及其功能的丧失导致这一过程中断，发生EPO缺乏和贫血，其特征是血液循环中的RBC数量低于正常水平或血红蛋白水平降低［20］。其他可能导致贫血的原因包括失血、缺铁、炎症和尿毒症毒素的累积［21］。尽管贫血是CKD预后不良的一个重要影响因素，但目前对伴贫血HSPN患者的报道较少。

本研究基于HSPN患者数据资料分析伴贫血HSPN患者临床病理特征及预后。其中伴贫血患者63例（32.3%），男33例，女30例。贫血组年龄较非贫血组更大，既往研究证实，贫血的患病率随着年龄的增大而升高［7］，这可能与随着年龄的增加，牙齿脱落，进食固体食物减少，营养状况恶化相关。且衰老提高了患者贫血的可能性。老年贫血患者也可能患有难治性贫血，应重视对老年贫血的治疗。

贫血组肾外受累的比例高于非贫血组，可能与贫血加重组织器官缺血缺氧有关。贫血组血钙、高密度脂蛋白偏低，这与国内研究发现肾性贫血与血脂钙磷代谢相关的结果一致［22］。细胞外钙离子能直接刺激红细胞的增殖，且EPO通过调节钙渗透通道TRPC2和TRPC8促进钙离子内流来促进红细胞的增殖和分化［23］，这提示补钙对治疗贫血有一定帮助。多种贫血均可导致高密度脂蛋白降低。有研究显示，高密度脂蛋白抗氧化活性与血红蛋白水平呈正相关［24］。而高密度脂蛋白和抗炎能力的障碍可导致患者氧化应激、炎性反应程度加重，进而促使其肾脏疾病的进展。高密度脂蛋白内皮保护功能对于组织灌注、防止白细胞计数黏附和浸润是至关重要的，因此高密度脂蛋白内皮保护功能障碍可加重肾组织中炎性细胞的浸润［25］。贫血组不仅高密度脂蛋白降低且抗氧化活性也降低，可导致患者氧化应激、炎性反应程度加重，进而促进患者肾脏疾病的进展。贫血组白蛋白和总蛋白更低。总蛋白、白蛋白是反应患者体内蛋白质储存最常用的生化指标，分析原因可能是蛋白从肾脏丢失，低蛋白血症可导致机体组织水肿［26］。消化道水肿会导致营养物质的吸收受到影响，从而加重营养不良，影响血细胞生成。

在肾脏病理方面，本研究发现贫血组的肾小球损害和肾小动脉病变更严重。这些结果提示，贫血组患者的肾脏临床病理损伤重于非贫血组。既往研究表明，贫血可加重组织器官的缺血缺氧及患者肾功能的损伤［27］。经分析肾脏微血管病理改变导致贫血的原因可能是肾小管周围动脉病变可引起肾小管间质缺血缺氧，肾间质损害，进而使EPO生成减少。而贫血反过来也可能进一步加重肾脏病理损伤，分析其机制可能是：贫血患者血液循环中的RBC较少，因此血液中的携氧能力降低。低氧可诱导肾小球内皮细胞凋亡［28］，同时在缺氧条件下，肾小管细胞经上皮间质转化分化为肌成纤维细胞。组织缺氧还可激活成纤维细胞，改变肾细胞胞外基质代谢。成纤维反应反过来导致管周毛细血管闭塞。此外，遭受严重或长期缺氧的肾小管细胞在线粒体功能缺陷中发育，因为能量不足，随后致使细胞凋亡。同时，慢性缺氧可导致肾小管细胞的转分化或凋亡（或两者兼而有之），激活常驻的成纤维细胞，并随着纤维化的进展使管周毛细血管闭塞与丧失，这些变化可能共同导致疾病晚期区域性缺氧和进行性肾衰竭的恶性循环［29］。既往研究表明，新月体常与毛细血管坏死和毛细血管内膜增生有关，伴新月体形成的紫癜性肾炎患者，肾脏病理表现更为严重，对治疗的反应较差［30］。

本研究中合并贫血的HSPN患者血肌酐升高、eGFR降低，24 h尿蛋白增多。有研究发现，蛋白尿和eGFR降低是HSPN预后不良的危险因素，而贫血相关缺氧可激活HIF-1损伤足细胞促进蛋白尿，与肾小球疾病的进展相关［31-32］。由此推测HSPN伴贫血与临床病理损伤存在相关性。

在HSPN的预后相关因素上，国内团队对698例HSPN患者进行研究（中位随访时间54个月）发现，基线尿蛋白、肾功能不全、肾小球硬化和肾小管萎缩/间质纤维化与肾预后不良相关［33］。近期的荟萃分析中发现，年龄大、GFR降低、肾病综合征和新月形肾炎与紫癜性肾炎患儿的不良预后相关［34］。本研究对152例患者进行了随访，评估肾性贫血与患者肾脏预后的关系，结果发现17例（8.7%）患者发生终点事件，其中贫血组9例（14.3%）患者发生终点事件，高于非贫血组的8例（6.1%）；贫血组肾脏累积生存率明显低于非贫血组。由此推测血红蛋白水平可作为评估肾脏预后的临床指标。本研究纳入年龄、血红蛋白、eGFR、24 h尿蛋白与肾小球硬化率进行多因素Cox回归模型分析，结果显示年龄、24 h尿蛋白与肾小球硬化率是伴贫血HSPN患者肾脏预后不良的影响因素。本研究失访率高、随访时间短，也是未能揭示其肾脏预后与临床、病理改变相关性的主要原因。

本研究存在一定的局限性：（1）为单中心的回顾性研究，样本量少。（2）随访时间相对较短，结果可能存在一定的偏倚，将继续对两组患者进行随访，关注贫血对长期预后的影响。（3）以肾活检时的血红蛋白水平预测患者的长期预后存在一定的局限性，忽略了随访过程中血红蛋白的变化以及临床治疗的影响。

综上所述，伴贫血HSPN患者相对于非贫血患者有更严重的临床病理表现及更差的预后，年龄、24 h尿蛋白、肾小球硬化率为影响患者进入终点事件的共同影响因素。提示对于伴贫血HSPN患者在治疗及随访中应更注重纠正贫血。

作者贡献：盛晓笑与翟亚玲进行文章的设计；盛晓笑进行研究的数据收集与整理、统计学处理，并撰写论文；陈雅卓、高静歌、姚星辰进行结果的分析；王新念、申娅、张文惠、高歌对研究结果进行讨论与解释；翟亚玲进行论文的修订；程根阳负责文章的质量控制及审校；盛晓笑、翟亚玲对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。