初治肺结核并乙型肝炎病毒携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的影响因素及预后研究

李静虹，吴于青，廖永美，刘㑇

我国既是结核病高负担国家又是乙型肝炎（以下简称乙肝）大国，结核病合并乙肝很常见［1］。肝损伤是结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的不良反应之一，已有研究证实，肺结核合并乙型肝炎病毒（HBV）感染患者抗结核治疗过程中肝损伤发生率明显高于无HBV感染者［2］。目前认为，HBV的复制可以促进相关炎性因子的释放，改变肝脏解毒过程，增加特异性代谢药物毒发生风险。理论上来说，对于肺结核合并HBV感染的患者，预防性抗HBV治疗或优化抗结核方案均可减少肝损伤的发生。但哪种治疗方案更适合，目前尚无系统性研究。因此，深入了解肺结核合并HBV感染患者抗结核治疗过程中出现肝损伤的危险因素及影响肝损伤患者预后的因素对减少肝损伤的发生、提高医疗质量、改善患者预后、控制结核病的流行均具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集江西省胸科医院、南丰县人民医院、都昌县第二人民医院、共青城市人民医院2015年6月至2019年6月收治的符合纳入标准的230例抗结核治疗过程中出现肝损伤的初治肺结核并HBV携带者（记为肝损伤组），并根据性别、年龄、来源按1∶1匹配同期于四家医院完成抗结核治疗且未出现肝损伤的230例初治肺结核合并HBV携带者作为对照（记为对照组）。

本研究经江西省胸科医院伦理委员会批准，审批编号为（2019）2号。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合初治肺结核的诊断标准，并接受抗结核治疗，同时乙肝六项检查结果中至少乙肝表面抗原（HBsAg）阳性；（2）无其他肝脏疾病，除乙肝标志物外其他肝炎标志物正常，抗结核治疗前肝功能指标正常，人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性，彩超检查未发现脂肪肝、血吸虫肝病或肝硬化；（3）无自身免疫性疾病，近半年无激素类药物或其他免疫抑制药物服用史。排除标准：（1）抗结核治疗过程中服用了其他肝毒性药物；（2）合并恶性肿瘤；（3）结核菌培养或者分子生物学检测提示耐药结核病。

1.3 诊断标准 依据《2019年欧洲肝脏研究学会临床实践指南》中药物性肝损伤判断标准［3］，符合下列条件之一者定义为肝损伤：（1）丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥5×参考范围上限（ULN）；（2）碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN，尤其是伴随着γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高或缺乏已知的骨病理学驱动ALP水平升高的情况下；（3）ALT≥3×ULN，同时总胆红素（TBiL）＞2×ULN。

初治肺结核诊断标准：初治肺结核诊断符合中华人民共和国卫生行业标准WS 288-2017中的标准。

HBV携带者诊断标准：参考《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中的标准，即血清HBsAg阳性，伴或者不伴HBV-DNA、乙肝e抗原（HBeAg）阳性，但血清ALT和AST均在参考范围。

1.4 方法 回顾性查阅并收集所有患者的病历资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、受教育水平、酗酒史、HBeAg（阳性、阴性）、HBV-DNA水平（低拷贝、高拷贝）、预防性抗HBV治疗情况、抗结核治疗方案、合并其他疾病情况、预防性护肝治疗情况、合并感染情况、肝损伤发生时血清白蛋白水平、从出现消化道症状到停用抗结核药物的间隔时间、预后（好转、死亡），其中酗酒定义为每次饮2 500 ml以上啤酒或200 g以上白酒，分析初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的影响因素。

依据肝损伤组患者预后情况将其分为死亡亚组和好转亚组，分析初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡的影响因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的影响因素及抗结核治疗过程中出现肝损伤患者死亡的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析（如变量是计量资料，则先将该变量转换为等级资料后再进行回归分析）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者受教育水平、酗酒史情况、HBeAg、HBV-DNA水平、预防性抗HBV治疗情况、抗结核治疗方案、预防性护肝治疗情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者年龄、BMI、合并其他疾病情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤影响因素的多因素Logistic回归分析 以初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤为因变量（赋值：是=1，否=0），以单因素分析中差异有统计学意义的7个指标为自变量进行多因素Logistic回归分析（赋值见表2），结果显示，预防性抗HBV治疗、抗结核治疗方案是初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤影响因素的多因素Logistic回归分析赋值表Table 2 Variable assignments of multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers during anti-tuberculosis treatment

表3 初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers during anti-tuberculosis treatment

2.3 两亚组一般资料比较 230例初治肺结核并HBV携带者中好转214例，死亡16例。两亚组患者合并感染情况、肝损伤发生时血清白蛋白水平、预防性抗HBV治疗情况、从出现消化道症状到停结核药物的间隔时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两亚组患者年龄、性别、BMI、酗酒史、HBeAg、HBV-DNA水平、预防性护肝治疗情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两亚组患者一般资料比较Table 4 Comparison of general data between two subgroups of patients

2.4 初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡影响因素的多因素Logistic回归分析 以初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡为因变量（赋值：死亡=0，存活=1），以合并感染情况（赋值：是=1，否=0）、肝损伤发生时血清白蛋白水平（赋值：≥30 g/L=1，＜30 g/L=0）、预防性抗HBV治疗情况（赋值：是=1，否=0）、从出现消化道症状到停结核药物的间隔时间（赋值：≥1周=0，＜1周=1）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，预防性抗HBV治疗、从出现消化道症状到停结核药物的间隔时间是初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表 5。

表5 初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for death after liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers

3 讨论

肝损伤是结核病患者在抗结核治疗过程中常见的药物不良反应，特别是结核病并HBV携带者。肝损伤出现后患者常需要中断治疗，易导致结核菌播散或耐药菌产生，极不利于结核病的防控，且部分患者因此出现肝衰竭并导致死亡。目前，对于结核病并HBV携带者，由于其治疗前肝功能正常，是否需要进行预防性抗HBV治疗或者优化抗结核治疗方案仍有较大争议。本研究的目的是为了探讨肺结核并HBV携带者出现肝损伤的影响因素及对预后的影响。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，预防性抗HBV治疗是初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的独立影响因素，这一结果与LUI等［4］研究结果类似。LUI等［4］研究分析了3 698例肺结核并HBV感染的患者，发现接受抗HBV治疗的患者因药物引起肝损伤而住院的风险要比未接受抗HBV治疗的患者低，且与肝损伤有关的死亡风险也低。同样，其他研究者也证实HBV感染是抗结核治疗过程中出现肝损伤的危险因素［5-9］。本研究结果还显示，预防性护肝治疗与初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤无关，这与覃红娟等［10］研究结果不同，考虑原因可能与纳入的研究对象不同有关。此外，本研究结果还显示，抗结核治疗方案是初治肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的独立危险因素，表明含吡嗪酰胺（PZA）抗结核治疗方案是初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤的另一个危险因素，这与刘芳等［2］研究结果不同，其认为抗结核药物性肝损伤的发生与初治、复治及耐药方案无关，考虑原因可能为：（1）研究人群不同，本研究患者为初治肺结核并HBV感染患者；（2）具体治疗方案不同，本研究区分了方案中是否含有PZA，而刘芳等［2］的研究只区分初治与复治，用药相同但疗程不同。

本研究结果显示，初治肺结核并HBV携带者的死亡率为6.9%（16/230）。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，预防性抗HBV治疗、从出现消化道症状到停结核药物的间隔时间是初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡的独立影响因素，提示对患者进行健康教育十分重要，部分患者用药后出现消化道症状而不知所措，同时担心停药后影响结核病的治疗，因此建立医患及时咨询、答疑的“桥梁”十分必要。

《慢性乙肝防治指南（2019年版）》［11］指出，对于特殊人群合并乙肝，如孕妇、需要化疗的肿瘤患者及需免疫抑制治疗的患者，均推荐预防性抗HBV治疗。但对于结核病并HBV感染的患者却未提及。目前国内外多项研究［12-15］均表明预防性抗HBV治疗能够减少结核病患者肝损伤的发生，但是对于预防性抗HBV治疗的疗程及HBV-DNA阴性患者是否需要调整抗结核治疗方案的争议仍较大。通过本研究结果可以看出，预防性抗HBV治疗能够减少肺结核并HBV携带者肝损伤的发生及出现肝损伤后死亡。此外，还应对此类患者进行相关健康教育，嘱其在治疗过程中出现消化道症状后及时完善肝功能检测，以便发现肝损伤并及早停用抗结核药物。

综上，预防性抗HBV治疗、抗结核治疗方案是肺结核并HBV携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的影响因素，而预防性抗HBV治疗、从出现消化道症状到停结核药物的间隔时间是初治肺结核并HBV携带者出现肝损伤后死亡的影响因素，临床针对上述影响因素进行积极处理和干预可能是降低肝损伤发生率和改善预后的关键。

作者贡献：李静虹、吴于青负责文章的构思与设计，结果分析与解释，撰写论文，整理数据；李静虹、吴于青、廖永美、刘㑇负责研究的实施与可行性分析：廖永美、刘㑇负责数据收集，统计学处理；吴于青负责论文修订，文章的质量控制及审校；李静虹对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。