替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、血必净三者联合治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌重症肺炎的临床研究

庞郁炬 许志明 钟如柱 陈荟鹏

广东省廉江市人民医院呼吸与危重症医学科二区，广东廉江 524400

广泛耐药鲍曼不动杆菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDR-AB）重症肺炎（severe pneumonia，SP）是呼吸与危重症医学科常见的疾病，其病情复杂且危重，具有较高的致死率[1-2]。替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）治疗XDRAB感染是《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中推荐的方案之一[3]，而血必净是一种中成药，主要由川芎、红花、赤芍、当归、和丹参等中药提取物共同制成，适用于细菌感染导致的炎症等综合反应，可以拮抗内毒素，介导炎症反应，对全身性炎症有较好的治疗效果，在治疗XDR-AB SP中也有良好疗效[4]，但替加环素、头孢哌酮/舒巴坦和血必净三者联合治疗XDR-AB SP的研究较少，本研究通过探讨替加环素、头孢哌酮/舒巴坦和血必净联合治疗XDR-AB SP的临床价值，以期为XDRAB SP的治疗提供临床依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年11月至2020年11月廉江市人民医院收治的XDR-AB SP患者100例为研究对象，SP的诊断依据美国感染疾病协会/美国胸科协会制订的标准[1]。XDR-AB的判断依据《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》中的标准[5]。纳入标准：①微生物检查证实SP的病原菌为XDR-AB；②年龄18～75岁；③临床资料完整。排除标准：①对本研究使用药物过敏或者禁忌者；②近期服用影响观察指标药物者；③合并免疫系统疾病、肺纤维化、血液系统疾病、恶性肿瘤者；④未完成疗程者。采用随机数字表法把患者分为对照组和观察组，每组各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。研究对象均签署知情同意书，并得到本院医学伦理委员会批准（2019116）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组给予替加环素（福安药业集团湖北人民制药有限公司，国药准字H20183146）联合头孢哌酮/舒巴坦（商品名：舒普深，辉瑞制药有限公司，国药准字H20020598）治疗。替加环素首次100 mg静脉滴注，之后每12小时静脉滴注50 mg，连续治疗14 d。头孢哌酮/舒巴坦每次3 g静脉滴注，3次/d，连续治疗14 d。观察组采用替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、血必净三者联合治疗。替加环素和头孢哌酮/舒巴坦的使用方法与对照组相同。血必净（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033）的注射剂量为：100 ml血必净加入100 ml生理盐水，在30～40 min内滴毕，1次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标及评价标准

统计两组细菌清除情况。检测两组治疗前后的血清炎症因子[白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反应蛋白（C reactive protein，CRP）]浓度和细胞免疫指标（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）评价两组的疗效。IL-6和TNF-α的检测由广州金域医学检验中心协助完成。细菌清除标准：连续3次细菌培养结果均为阴性定义为清除；连续3次细菌培养结果均为其他细菌而且XDR-AB消失定义为替换；连续3次细菌培养结果仍是XDR-AB定义为未清除。总清除率=（清除+替换）例数/总例数×100%[6]。疗效评价标准：患者咳嗽等不适症状消失，X线胸片显示炎症完全吸收定义为显效；患者咳嗽等不适症状有显著缓解，X线胸片显示50.0%以上的肺部炎症已经消失定义为有效；患者咳嗽等不适症状无显著改善，甚至加重，X线胸片显示肺部炎症无改善，甚至有所扩大或患者死亡定义为无效[7]。

1.4 统计学分析

统计学处理采用SPSS 22.0统计学软件，计量资料用（）表示，组间比较采用t检验。计数资料和等级资料以[n（%）]表示，采用Pearson卡方检验、Yates卡方检验或秩和检验分析数据，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者细菌清除情况比较

观察组的清除率和总清除率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者细菌清除情况比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后炎症因子比较

两组治疗前的IL-6、TNF-α和CRP浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP浓度均明显低于治疗前（P＜0.05），观察组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP浓度均明显低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子比较（x ± s）

2.3 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较

两组治疗前的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的CD4+和CD4+/CD8+值均明显高于治疗前（P＜0.05），观察组治疗后的CD4+百分比和CD4+/CD8+比值均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较（x ± s）

2.4 两组患者疗效比较

两组疗效分级总体分布不同，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者疗效比较[n（%）]

3 讨论

近年来，XDR-AB的检出率逐年升高，是SP的常见病原菌[8]。替加环素是甘氨酰环素类抗生素，其独特的化学结构能与细菌30s核糖体结合，阻断细菌tRNA与核糖体A位结合，使氨基酸无法合成肽链，从而阻止细菌蛋白质合成，而且替加环素不会受到细菌的酶靶位改变、外排系统、β-内酰胺酶、靶位修饰等耐药机制影响，但替加环素缺乏直接杀菌作用，与舒普深联合使用可产生良好的协同杀菌作用[9]，这可能是两组的总清除率均超过60%的原因。观察组的清除率和总清除率均明显高于对照组，提示加用血必净有利于XDR-AB的清除，分析原因可能与血必净、替加环素、头孢哌酮/舒巴坦三者联合应用可协同拮抗XDR-AB外排泵与核糖体耐药机制，进而增强整体的杀菌能力有关[10]。

血必净可有效拮抗内毒素，同时对内源性炎性介质的失控释放具有明显的抑制作用[10]。两组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP浓度均明显低于对照组，这可能与两组的治疗方案对XDR-AB的清除均有一定效果有关。观察组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP浓度均明显低于对照组，提示血必净可降低炎症因子水平，分析原因可能是：①血必净能有效拮抗内毒素，还可通过干预单核细胞组织因子和蛋白酶激活受体家族的表达，从而降低炎症因子的生成和组织因子等促炎因子的分泌[11]；②血必净可促进蛋白C表达，降低核转录因子-κB蛋白水平，抑制TNF-α等释放，从而阻断失控性炎症反应，此外，血必净还可通过调节细胞内钙离子水平进而阻断炎症因子释放[1，12]；③观察组的XDR-AB清除率和XDR-AB总清除率均明显高于对照组。

免疫失衡是SP患者病情加重甚至死亡的常见原因之一[13]。两组治疗后的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值均明显高于治疗前，提示两组的细胞免疫功能均有明显改善，原因可能是：机体免疫力与炎症反应关系密切，降低炎症反应程度可改善患者免疫功能[14]，而两组治疗后的炎症因子浓度均明显低于治疗前。观察组治疗后的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值均明显高于对照组，提示血必净可改善SP患者的免疫功能，分析原因可能是：①血必净的中药成分（如丹参酮ⅡA）可通过调节树突状细胞表型等方式进而提高SP患者的细胞免疫功能[14]；②血必净可减轻SP患者的炎症反应和改善肺部微循环，进而改善患者的细胞免疫功能[15]；③血必净可通过抑制高迁移率族蛋白B1，促进调节性T淋巴细胞凋亡等途径来改善机体细胞免疫功能[11]。

观察组的疗效明显好于对照组，分析原因可能如下：①抗菌药物联合血必净治疗SP可达到细菌、炎性介质、内毒素、免疫功能并治的效果，从而更有效控制感染，提高临床疗效[16]；②血必净具有抑制血栓素A2合成酶的活性，从而降低血浆黏度，扩张血管，提高SP患者的血氧水平和呼吸功能[1]；③血必净可缩短机械通气时间和患者肺部感染症状缓解时间[17]。

综上所述，替加环素、头孢哌酮/舒巴坦和血必净三者联合治疗XDR-AB SP可提高XDR-AB清除率、细胞免疫功能和疗效，同时可降低炎症反应程度。