贝伐珠单抗辅助治疗晚期黑色素瘤的疗效分析

王悦申 张明影

恶性黑色素瘤是多发生于皮肤和眼及黏膜等多种器官的黑色素细胞肿瘤，多由黑色素细胞形成的黑色素斑和痣发展演变而成，其临床症状多表现为溃疡、压痛、出血及瘙痒等[1-2]。由于该疾病发病部位隐匿，人们对恶性黑色素瘤的认知水平较低，该病在我国的发展形势严峻，我国多数患者发现时已处于Ⅱ期和Ⅲ期，疾病一旦进入快速发展期，其治疗难度大幅度增加，且预后奇差，病死率较高[3]。临床对黑色素瘤的治疗多以手术切除、放疗和化疗为主，但晚期疗效尚不理想，晚期的肿瘤细胞增生、转移未能得到明显控制。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，诸多临床实践证实该药可有效抑制多肿瘤内皮细胞生长和肿瘤增生[4-6]，本次研究将在化疗基础上运用该药辅助治疗晚期黑色素瘤，以期提高临床疗效，改善患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2013年5月—2019年5月收治的72例晚期恶性黑色素肿瘤患者选作研究对象，并按照随机数字表法将其分为A组（n=36）和B组（n=36），A组中男22例，女14例，年龄44～62岁，平均年龄（53.1±7.5）岁，病变部位：上肢7例、下肢11例，外阴15例，背部3例；B组中男24例，女12例，年龄44～60岁，平均年龄（53.8±7.3）岁，病变部位：上肢5例，下肢14例，外阴13例，背部4例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），满足比较条件。所有患者诊断标准参考《中国黑色素瘤诊治指南》[7]；并经组织病理学或免疫组化法检查并确诊。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合恶性黑色素瘤诊断标准；皮损直径超过6 mm，且皮损色彩复杂、边缘不规则；病程超过1年且为Ⅳ期；肝肾功能无异常；不曾接受化疗、免疫治疗；无手术可能；自愿签署知情同意书患者。排除标准：对本次研究所用药物过敏患者；合并其他恶性肿瘤者；存在沟通障碍患者。本次研究在本院医学伦理委员会批准后进行。

1.3 治疗方法

A组采用多西他赛与顺铂联合化疗，具体方案如下：顺铂（江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20010743，规格：20 mL:20 mg）与多西他赛（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20123404，规格：1 mL:20 mg）的用量均为75 mg/m2，21 d为1个周期。B组在A组的基础上加用贝伐珠单抗（齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格：100 mg:4 mL）治疗，7.5 mg/kg（按体质量计）。两组均治疗21 d。

1.4 观察指标

1.4.1 微血管密度（microvessel density，MVD）、内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平 黑色素肿瘤样本组织均为治疗前后行穿刺所获，检测两组MVD、VEGF表达水平。检测方法：将固定、包埋的黑色素瘤组织制作成4 μm厚的切片，以免疫组化法将切片染色，将完成染色的切片置于400倍显微镜下，MVD与VEGF的表达水平的统计、核对工作由2位高年资病理检查医师完成。（1）MVD表达水平的统计：1个微血管：胞质与胞膜中棕黄色染色区域的细胞；计数区域：3个微血管分布最密集的地方；统计方法：通过计算机系统、利用Weidner技术在200倍光镜下统计计数区域微血管数目，并计算其平均数。（2）VEGF的表达水平统计：利用网格计数法统计在400倍光学显微镜下的3个视野中的阳性细胞（染色后胞质、胞膜及胞浆中呈黄色、棕黄色细胞），并计算其平均值。

1.4.2 临床疗效 比较两组临床治疗有效率，疗效判定标准参考WHO中的相关判定标准[8]：完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（partial remission，PR）：面积显著缩小（≥50%）；进展（progress disease，PD）：肿瘤面积增加＞25%或新生肿瘤病灶；稳定（stable disease，SD）：肿瘤面积变化介于PR与PD之间。有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4.3 生活质量评分比较 采用诺丁汉健康问卷调查表（Nottingham health profile，NHP）于治疗前后对两组患者精力、情绪反应、身体运动等六项评估项目进行评分，每项分值为0～100分，评分越高，表示生活质量越低。

1.4.4 不良反应发生情况 记录并比较两组患者治疗过程中所发生的贫血、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少、恶心、呕吐等不良反应事件。

1.5 统计学方法

本次研究数据资料采用SPSS 26.0统计学软件进行计算分析，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，计量资料以 （±s）表示，行t检验，P＜0.05则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MVD、VEGF表达的比较

治疗前，两组患者MVD、VEGF的阳性细胞数，差异无统计学意义（均P＞0.05），治疗后，B组均显著低于治疗前与A组治疗后，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组MVD、VEGF水平（±s）

表1 两组MVD、VEGF水平（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0．05，差异有统计学意义

组别 例数 MVD（血管数） VEGF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A组 3663．55±21．7357．91±20．18129．46±65．39118．72±72．32 B组 3662．35±20．9747．94±19．86a 132．55±66．0183．44±71．05a t值 - 0．2382．1130．2002．088 P值 - ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05

2.2 两组临床疗效比较

经治疗，A组与B组有效治疗患者分别为11例、24例，B组有效率（66.67%）显著高于A组（30.56%），P＜0.05，差异有统计学意义，见表2。

表2 两组临床疗效

2.3 两组治疗前后NHP评分比较

治疗前，A组与B组患者精力、疼痛等多方面生活质量评分，差异无统计学意义（均P＞0.05），治疗后，两组生活质量评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（均P＜0.05），且B组显著低于A组，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 （续）

表3 两组NHP评分（分，±s）

表3 两组NHP评分（分，±s）

注：与治疗前比较，aP＜0．05，差异有统计学意义

组别 例数 精力 疼痛 情绪反应治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A组 3647．24±4．5725．96±4．07a 51．39±5．1227．18±4．29 a 40．61±3．2524．76±4．37 a B组 3649．33±4．4222．66±4．15a 53．05±5．0722．23±4．31 a 41．13±3．1721．94±4．42 a t值 - 1．9723．4061．3694．8840．6872．722 P值 - ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05

2.4 两组不良反应事件发生情况

治疗过程中，两组均有贫血、腹泻等轻度不良反应事件发生，但两组发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况

3 讨论

化疗是恶性黑色素瘤的传统治疗方法，顺铂是具有悠久历史的临床抗癌化疗常用药物，该药主要通过阻碍微血管的增值和对肿瘤细胞DNA复制的抑制，实现对肿瘤细胞增值的阻断，但面对晚期恶性肿瘤的快速增值和转移情况，顺铂的单独使用难以控制部分患者病情发展，其疗效存在一定局限性[9]。多西他赛是第二代紫衫烷类抗肿瘤药物，该药主要通过阻断微管系统及有丝分裂、在有丝分裂期间影响细胞功能实现抗肿瘤机制，该药在非小细胞癌及胃癌等多种进展期恶性肿瘤治疗中疗效显著。贝伐珠单抗是近年新研究的肿瘤血管生成阻碍药，该药通过与肿瘤组织中的VEGF结合，阻断VEGF与受体间的信号传导，抑制VEGF生物活性，继而发挥血管内皮细胞增值与新生血管生成的阻碍作用，且该药可降低渗压、降低组织间隙压力，以此改善血管通透性，促使化疗药物更顺利地抵达肿瘤部位，强化化疗效果，进而更大限度发挥肿瘤发展的抑制作用[10]。

黑色素瘤细胞在自身变形与血管外基质协同作用下，形成与宿主血管连接的血液输送管道，为肿瘤提供血液供应。其中VEGF是一种高度特异性的血管内皮细胞生长因子，这一因子通过促使血管内皮细胞的有丝分裂完成新生血管的形成，在血管通透性、细胞外基质变性、血管内皮细胞的迁移增值和血管的形成中发挥着重要作用[11]；在缺氧状态下，肿瘤细胞中的VEGF分泌增加，新生血管亦在此环境下快速增多，促进恶性黑色素瘤发展和恶化。肿瘤的形成及发展依赖新生血管所提供的代谢物质基础，当肿瘤快速生长，所需血管迅速增多，血管密度增大，MVD水平增高，而MVD的水平变化亦与肿瘤大小、扩散、转移、复发密切相关，是判断肿瘤发展状态及预后的重要指标之一[12]。所以本次研究使用顺铂和多西他赛联合贝伐珠单抗治疗，观察贝伐珠单抗对晚期黑色素瘤患者临床效果的影响。结果显示，治疗后，两组VEGF、MVD均有所降低，且加用贝伐珠单抗患者的VEGF、MVD显著低于未使用者，临床疗效显著较高，生活质量显著改善，但是治疗过程中，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示贝伐珠单抗辅助治疗晚期黑色素瘤疗效确切，安全可靠。

综上所述，在联合顺铂与多西他赛治疗的基础上，加用贝伐珠单抗辅助治疗晚期黑色素瘤，可显著下调患者VEGF与MVD水平，提高临床疗效，改善患者生活质量，且安全可靠。