尼洛替尼与伊马替尼用于慢性粒细胞白血病的临床效果比较

2021-09-13李宝林

医学食疗与健康 2021年2期

李宝林

【摘要】目的：比较尼洛替尼与伊马替尼用于慢性粒细胞白血病（CML）的临床效果。方法：选取本院诊治的78例CML患者，并随机划分成A、B组。A组39例采用伊马替尼治疗，B组39例应用尼洛替尼治疗。于治疗12个月后判定两组血液学、细胞遗传学及分子学疗效，统计血液学总有效率、全细胞遗传学缓解（CCyR）率及完全分子学反应（CMoR）率，观察两组毒性反应发生情况，并了解两组3年无进展生存率（PFS）、總生存率（OS）。结果：B组血液学总有效率（94.87% vs79.49%）、CCyR率（82.05%vs61.54%）、CMoR率（58.97%vs33.33%）、3年PFS（87.18%vs66.67%）均明显较A组高（P均<0.05）；两组各毒性反应及3年OS比较差异无统计学意义（P均>0.05）。结论：对CML患者应用尼洛替尼治疗的血液学疗效、CCyR率及CMoR率均较伊马替尼治疗高，可使患者获得更理想地远期预后。

【关键词】尼洛替尼；伊马替尼；慢性粒细胞白血病；生存率

中图分类号：R733.72

文献标识码：A

文章编号：2096-5249（2021）02-0081-02

慢性粒细胞白血病（CML）为造血干细胞增殖分化异常所致的血液系统恶性肿瘤，患者费城染色体（Ph）通常存在易位现象，可形成BCR-ABL融合基因。治疗CML的传统方法为应用干扰素、羟基脲等，其疗效欠佳，患者3年生存率约为50%，且长期使用易发生骨髓抑制等毒副反应[ 1 ]。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因具有疗效显著、耐药性好等优势而逐渐取代传统疗法成为CML治疗的首选药物。目前，TKIs种类颇多，以伊马替尼为代表的一代TKI和以尼洛替尼为代表的二代TKI最为常用。有研究认为，二代TKI和BCR-ABL结合的亲和力较一代TKI强，可使患者更好的受益[ 2 ]。为更深入了解两药治疗CML的有效性，本研究对尼洛替尼与伊马替尼用于CML的效果进行了比较，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

本次纳入对象为2015年2月至2017年5月接收的78例CML患者，纳入标准：（1）符合《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2013版）》[3]有关CML的诊断标准；（2）入组前3个月未接受过相关治疗；（3）本研究取得患者本人同意。排除标准：（1）合并肝肾等脏器功能损伤；（2）对受试药物存在禁忌；（3）精神异常。将所有患者随机划分成两组，A、B组各39例。A组男23例，女16例；年龄最小21岁，最大78岁，平均年龄（47.03±6.42）岁；病程最短4个月，最长5年，平均（2.11±0.69）年。B组男22例，女17例；年龄最小22岁，最大78岁，平均（48.25±6.71）岁；病程最短6个月，最长5年，平均（2.36±0.74）年。对比两组性别、年龄、病程等基线资料，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。

1.2 方法

A组使用伊马替尼（生产厂商：石药集团欧意药业有限公司，规格：0.1？g）治疗，口服给药，400？mg/次，用药时间为进餐时，qd。B组使用尼洛替尼治疗，口服给药，300～400？mg/次，bid，用药时间间隔为12？h，一般是餐前1？h及餐后2？h用药。治疗期间密切观察患者血象，对不良反应做积极处理，并结合患者病情及耐药情况调整用药剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 血液学疗效

于用药治疗12个月后评定两组血液学疗效。血液学疗效判定标准：（1）完全缓解（CR）：白细胞低于10×109 /L，血小板低于450×109 /L，外周血中未检出原始细胞、幼稚细胞等，脾肿大等症状及体征消失；（2）部分缓解（PR）：外周血中可检出幼稚细胞，血小板超过450×109 /L但较治疗前降低50%，虽有脾肿大但较治疗前缩小50%，其余同CR；（3）未达缓解（NR）：各项指标均未达到CR或无效。总有效率=CR率+PR率。

1.3.2 细胞遗传学及分子学疗效

于治疗12个月后，对两组完全细胞遗传学缓解（CCyR）率、完全分子学反应（CMoR）率。CCyR：骨髓Ph阳性细胞0%。CMoR：RT-PCR检测BCR-ABL呈阴性。

1.3.3 毒性反应

采用美国国立癌症研究所/美国国立卫生研究院（NCI/NIH）毒性分级标准[4]对两组Ⅲ级及以上血液学毒性反应、消化道反应、肝功能损害、水肿、肌肉疼痛等毒性反应发生情况进行统计。

1.3.4 远期生存情况

进行为期3年的跟踪随访，统计两组无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）。PFS：自患者开始治疗至病情进展（之前取得的血液学、细胞遗传学缓解丧失，病情进入急变或加速期）。OS：开始治疗至死亡或随访时间结束。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 比较两组血液学疗效

B组血液学总有效率94.87%明显高于A组的79.49%（P<0.05），详见表1。

2.2 比较两组CCyR率、CMoR率

B组CCyR率、CMoR率分别为82.05%、58.97%，明显高于A组的61.54%、33.33%（P均<0.05），详见表2。

2.3 比较两组各毒性反应

两组Ⅲ级及以上血液学毒性反应、消化道反应、肝功能损害、水肿、肌肉疼痛等毒性反应发生率比较差异无统计学意义（P均>0.05），详见表3。

2.4 比较两组3年生存情况

B组3年OS和A组比较差异无统计学意义（P>0.05），而PFS明显高于A组（P<0.05），详见表4。

3 讨论

CML在我国所有白血病病例中的占比为15%～20%，在慢性白血病中的占比为70%，其中超过90%的患者Ph染色体阳性。Ph染色体为一种较G组染色体小的近端着丝粒染色体，当其基因结构受损后，可产生BCR-ABL融合基因，此基因产物210 kD蛋白可致酪氨酸蛋白激酶活化，导致造血干细胞失控性增殖，造成造血细胞大量增生堆集，最终可引起CML[5]。对于此病，唯一可能根治的方法是异基因干细胞移植，但其治疗风险大，医疗费用高昂，且会受到患者年龄、供体匹配度等因素制约，使得此治疗方法的应用限制性较大。

TKI的问世开辟了靶向治疗CML的新纪元，且因其具有疗效确切、用法简便、副作用小等优势而成为CML治疗的一线选择。伊马替尼属于一代TKI，可通过占据BCR-ABL蛋白结合腺苷三磷酸的位点而削弱酪氨酸激酶活性，阻止BCR-ABL对底物的磷酸化，致CML患者造血干细胞增殖受到抑制，凋亡进程加快，从而可使血液学缓解[6]。有研究报道指出，伊马替尼治疗CML的3年OS约为80%[7]。而在本研究中，对照组OS、血液学疗效均为79.49%，仍有20.51%的患者治疗无效，且远期死亡。可见采用伊马替尼的疗效仍有所欠缺，部分患者无法从中受益。尼罗替尼属于二代TKI，是为解决上一代TKI耐药、疾病进展等难题而研发，其在CML治疗中的优势更为显著。本研究将此药物和伊马替尼的疗效做对比分析，发现B组血液学总有效率与A组相比明显较高，CCyR率、CMoR率与对照组相比亦明显较高，和江慧等研究结果基本一致[8]。提示和伊马替尼相比，采用尼罗替尼的血液学疗效更高，且更多患者可达CCyR、CMoR。分析其原因是尼罗替尼对酪氨酸激酶的抑制效果较伊马替尼高30倍，可更有效地抑制BCR-ABL的磷酸化。同时，很多病例BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶结构域上会发生突变，阻碍伊马替尼和相应位点的结合，使其无法抑制酪氨酸激酶而出现耐药性。尼罗替尼对大多数伊马替尼耐药点突变敏感，故疗效更佳。B组3年PFS与A组明显较高，而3年OS与A组比较差异不明显。提示应用尼罗替尼亦可在一定程度上改善远期预后。本研究还对两组各种毒性反应做比较，发现其差异均无统计学意义。提示两药在安全性上差异不显著。

综上所述，尼洛替尼应用于CML治疗中的血液学疗效、CCyR率及CMoR率均较伊马替尼高，可实现患者带病长期生存。本研究受限于较小的样本量，致研究结论的可信度受到影响。故有待后续通过大样本对照研究来做进一步阐释。