乳腺癌家族史与绝经后乳腺癌临床病理因素的关系及对预后的影响

王昭君，陈美华，马海广，张祥建，许践刚

(温州市中心医院 肿瘤外科，浙江 温州 325000)

绝经后乳腺癌发病人数逐渐增多[1-3]。乳腺癌家族史(family history，FH)是乳腺癌发病的明确危险因素[4]，但对绝经后乳腺癌发病的影响尚不明确。本研究分析乳腺癌家族史与绝经后乳腺癌患者临床病理特征的关系及对预后的影响,为进一步探讨绝经后乳腺癌的生物学特性提供线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年6月—2018年4月于温州市中心医院因乳腺癌行手术治疗的绝经后乳腺癌患者240例。纳入标准：以乳腺肿块(可触及或影像学检查肿块表现)就诊，经病理学证实为乳腺癌，术前未行化疗、放疗或内分泌治疗，病历资料完整。排除肝肾疾病及其他妇科疾病。绝经标准参考2019年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中有关绝经的定义[5]。乳腺癌家族史定义为患者家系中一、二级家属中至少1人有乳腺癌，并根据有无乳腺癌家族史分成FH(+)及FH(-)。本研究经医院医学伦理委员会同意，研究对象均知情同意。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集相关临床病理资料、体质量指数(body mass index，BMI)，有高血压病、糖尿病、心脏病中1项或者数项的患者判定为有基础病史。

1.2.2 ER/PR状态 采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织ER/PR表达情况。ER/PR阳性定义为整张切片中≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色，ER/PR阴性定义为整张切片中<1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色，或完全无着色[6]。

1.2.3 Her-2状态 根据免疫组化(IHC)结果， IHC(3+)判定为Her-2阳性，IHC(1+)或IHC(0)判定为Her-2阴性，IHC(2+)认为Her-2不确定，需进一步通过ISH方法进行Her-2基因状态检测[7]。

1.2.4 Ki-67表达 Ki-67的表达水平以阳性细胞的百分数来计算，阳性细胞数≤14%为低表达，阳性细胞数>14%为高表达。

1.3 随访 统一培训随访调查人员，随访结局采用统一标准。采用门诊复查、电话等方式了解患者术后情况，以死亡为终止事件。随访截止日期为2019年8月。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，Kaplain-Meier曲线(log-rank检验)、多因素Cox回归分析探讨纳入指标与乳腺癌预后的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 240例绝经后乳腺癌患者年龄48～86岁，平均(60.13±9.15)岁，中位57岁；BMI为16.77～34.77 kg/m2，平均(24.23±3.75)kg/m2。乳腺癌FH(+)者25人(10.4%)，其中一级家属乳腺癌病史22例，二级家属乳腺癌病史2例，同时有一级、二级家族乳腺癌病史1例。FH(+)组平均发病年龄低于FH(-)组，差异有统计学意义(P=0.004)。见表1。

表1 绝经后乳腺癌患者临床资料比较

表1(续)

2.2 乳腺癌家族史与临床病理因素的关系 FH(+)组和FH(-)组ER阴性率、PR阴性率、Her-2阴性率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 乳腺癌家族史对生存预后的影响 至随访结束，共失访6例，失访率为2.5%，中位随访时间为39月。Kaplain-Meier曲线(log-rank检验)结果显示，乳腺癌家族史对绝经后乳腺癌患者OS的影响有统计学意义(χ2= 15.772，P<0.001)，见图1。Cox多因素风险回归模型分析结果显示，Her-2阳性、乳腺癌家族史阳性是乳腺癌患者生存预后的危险因素(P<0.05)，ER阳性是乳腺癌患者生存预后的保护因素(P<0.05)，见表2。

图1 乳腺癌家族史对绝经后乳腺癌患者OS的影响

表2 绝经后乳腺癌患者多因素Cox风险回归分析

3 讨论

内源性雌激素参与乳腺癌的发生和发展[8]，妇女自然绝经后，其血液循环中仍存在较低水平的雌激素，因此绝经后乳腺癌的早期诊断及治疗需要引起高度重视。有研究[9-11]报道,家族史阳性者在绝经后乳腺患者中的比例约为3.7%～13.5%，且绝经后患者家族史阳性比例(13.5%)显著高于绝经前[11]。研究发现[12]，不考虑乳腺癌患者亲属的诊断年龄，一级家族史与所有亚组老年浸润性乳腺癌风险增加相关。尽管家族史对乳腺癌产生的风险随年龄增长有所降低，但60岁时的RR仍有1.4(95%CI 1.2～1.6)[13]，Liaw等[14]发现有家族史的乳腺癌患者平均发病年龄为61.2岁。本研究结果显示，绝经后乳腺癌患者平均年龄(60.13±9.15)岁，中位年龄57岁，乳腺癌家族史阳性者发病年龄明显低于家族史阴性者。

马擘等[10]研究发现FH(+)与 FH(-)乳腺癌患者在病理类型及肿瘤直径方面差异并无统计学意义。本研究结果显示，两组病理类型、肿瘤大小、组织学分级比较差异无统计学意义，与研究报道[10,15]一致。激素受体与家族史阳性乳腺癌的相关性研究中，有关结果不一。有研究[10,16]表明，乳腺癌家族史阳性组ER/PR阳性率有高于阴性组的趋势，但差异无统计学意义。曹欣华等[15]发现乳腺癌家族史阳性患者肿瘤更易表现为ER阴性(P=0.025)、PR阴性(P=0.031)和Her-2阳性(P=0.041)。本研究结果显示，FH(+)组绝经后乳腺癌患者 ER/PR阳性率明显低于FH(-)组，这与Fukutomi等[17]的研究结果一致。

荟萃分析显示[18]，一级乳腺癌或卵巢癌家族史(FHBOC)阳性的乳腺癌患者OS和BCSS更好。Jannot等[19]认为FH阳性的女性有更好的原始生存率(HR=0.61，P=0.006)，但当调整患者和肿瘤特征时，FH的影响并未持续存在。本研究结果显示，绝经后FH(+)患者的生存率明显低于FH(-)患者，认为家族史是影响绝经后乳腺癌预后的危险因素，可能与本研究FH(+)乳腺癌入组人群中Her-2阳性占比较高有关。研究[20]认为Her-2的过表达导致肿瘤有较高的侵袭力与转移力，对乳腺癌产生不良预后。另外本研究发现ER阳性是乳腺癌患者生存预后的保护因素，可能与激素敏感型乳腺癌患者可以从内分泌治疗中获益有关。

综上所述，绝经后乳腺癌且家族史阳性患者发病年龄更轻，Her-2阳性、乳腺癌家族史是乳腺癌患者生存预后的危险因素，ER阳性是乳腺癌患者生存预后的保护因素。