追踪裸鼹鼠漫长而奇怪的生活

编译 希区客

裸鼹鼠不像正常啮齿动物那样衰老。揭示它们的生物学将帮助延长人类的寿命，还只是一条死胡同？

裸鼹鼠不像正常啮齿动物那样衰老。揭示它们的生物学将帮助延长人类的寿命，还只是一条死胡同？

英国保险精算师本杰明•贡培兹（Benjamin Gompertz）于1825年提出Gompertz死亡定律：随着动物变老，它死亡的内在风险呈指数增长，而裸鼹鼠则无视这条定律

生于1982 年的乔自诞生之日起就一副老头样。它通体粉红，眯缝着眼睛，满脸皱纹。乔的牙齿十分奇特——当它挖洞时，它的门牙是位于嘴唇外面的，这样可以防止污垢进入口中。

比较生物学家罗谢尔•布芬斯坦（Rochelle Buffenstein）从20 世纪80 年代开始便一直致力于裸鼹鼠研究。那时的她在南非开普敦攻读博士学位，也正是彼时彼处，她认识了乔。又过几年，布芬斯坦开始自己研究裸鼹鼠的维生素D代谢（要知道它们一辈子都生活在黑暗的环境里，远离阳光）。她搬到约翰内斯堡开始她的工作。乔最终被送到辛辛那提动物园，但它和布芬斯坦很快就会再团聚。

20世纪90年代后期，布芬斯坦注意到一些奇怪的事情：她的裸鼹鼠就是死不了。

布芬斯坦这样说道：“它们已经超过15 岁了，按照啮齿动物的标准，这已经是高寿了，所以我觉得它们最多只能再活6 年。但实际上它们活到了啮齿动物最高寿命的2 倍之多。”她由此转向衰老研究领域——极为重要，可当时鲜有人探索。21 世纪初，乔在动物园里的伴侣去世，需要一个新配偶。布芬斯坦提出要帮助它在自己位于纽约的实验室建立一个新的居住地。自此，乔跟随这位比较生物学家前往纽约、得克萨斯和加利福尼亚，为后者的研究工作献力。

如今的乔仍是那只皱巴巴的、喜欢吃根茎类蔬菜的啮齿动物，但它也是布芬斯坦麾下最年长的“老干部”，以及有记录以来最高寿的裸鼹鼠——乔今年39 岁，是普通老鼠的年龄的9 倍，是其他差不多体格的啮齿动物的5 倍。

当布芬斯坦开始研究裸鼹鼠的衰老方式，她想得到一系列显示研究对象生理状态前后差异的照片，以确定其骨骼、器官甚至抗氧化水平何时发生变化。她一直在等待，但等待的过程终究是“非常折磨人的”。布芬斯坦表示：“你想看到这种生物学的变化，这样你就可以深入研究发生了什么。”

那时，布芬斯坦是少数研究裸鼹鼠和衰老的研究人员之一。现在裸鼹鼠研究风靡一时，世界各地的实验室都在探索它们的生物基础，旨在借此研发有望延缓人类衰老的药物。人类和大猩猩都容易罹患高血压，老鼠和斑马鱼可能遭遇癌症，袋鼠和狗会得关节炎，无数衰老疾病困扰着无数动物，但裸鼹鼠在迎接死亡前享受着令人难以置信的长寿和健康。

布芬斯坦目前正在谷歌旗下的生物技术实验室——Calico 实验室工作。该实验室致力于研发抗衰老及相关疾病的疗法。在布芬斯坦看来：“裸鼹鼠的体内显然有一套对抗衰老的模型。”

但那是怎样的模型呢？或许是它们的细胞内充满了保护性分子；也可能是由于一系列基因意外开启或关闭；又或者，裸鼹鼠的免疫系统、器官或细胞膜的构成是完全不同于其他生物的。

乔几乎不会老，但人类会。随着年龄增长，你的细胞功能会退化，你的身体因此更容易生病，最终走向死亡。你的DNA 会因氧化分子而产生损伤。衰老细胞停止复制，用于恢复活力的干细胞储备枯竭，细胞之间的通讯中断，炎症加剧。不是某种单一的力量驱动细胞衰老，而是一个反馈循环网络。酶能够读取基因——就像阅读一份蛋白质合成清单，帮助合成身体所需的蛋白质，这些蛋白质可能又会反过来保护酶、基因或涉及全身的反应。美国罗切斯特大学的生物学家、长期研究裸鼹鼠的维拉•戈尔布诺娃（Vera Gorbunova）表示：“当我们还年轻的时候，身体的自我修复能力几乎可以用完美形容。然而当老化开始后，损伤往往比修复更严重。”基因难以再高效地读取酶，错误折叠的蛋白质搞乱大脑，混乱的线粒体削弱肌肉，癌症蔓延。

随着老化造成的损害不断累积，你的身体似乎也在按照Gompertz 死亡定律凋零。该定律量化了动物变老过程中呈指数增长的内在死亡风险。尽管不同物种的寿命不同，但Gompertz 曲线的形状是标准的。实验室老鼠的死亡风险每3 个月左右就会翻倍；对于狗来说，差不多是每3 年翻个倍；人类年满25 岁后，他们死亡的风险每8 年就会翻一倍。但这一规则并不适用于裸鼹鼠。

2018 年，布芬斯坦和她在Calico 实验室的同事发表了一篇论文，阐明裸鼹鼠的生命周期无视Gompertz 死亡率定律：即便来到35 岁，乔的死亡风险也并未比它2 岁时增加一倍。当然，裸鼹鼠终有一死，只不过死亡风险几乎保持不变。

鉴于此，我们可以理解像乔这样的鼹鼠会做出一些违反衰老规律的奇特行为。它们有哪些怪处呢？生育模式是一个方面。

裸鼹鼠群体是高度社会化的组织，这在哺乳动物中很少见。每个裸鼹鼠社会都由一位女王统治。女王会与多达三只雄性交配，而且几乎永葆生育力——即使已经过了青春期30年，它依然可以繁殖后代（相当于一个300 岁的女人还能生孩子）。碰巧，乔是一只罕见的繁殖雄性。乔已故的母亲是一位女王，能通过手中的权力支配其他雌性，插手它们的生殖自由。

乔见证了部落的兴衰。它和伙伴们多年来一直负责清理巢穴、侍奉女王以及抵御入侵等工作。它们中的大多数都过着相对健康的生活。由于生活在沙漠深处的洞穴里，裸鼹鼠几乎没有天敌。

那么有哪些因素可能导致裸鼹鼠不得善终呢？美国伊利诺伊大学的兽医病理学家玛莎•德莱尼（Martha Delaney）表示：“它们会打架。”裸鼹鼠是极端仇外者，会攻击外来者，也可能相互排挤，甚至可能将内部成员给驱逐出境。

多伦多大学的行为神经科学家、研究过上千只裸鼹鼠的梅丽莎•福尔摩斯（Melissa Holmes）真诚地说道：“它们是可爱的动物。”裸鼹鼠社会的结构奇特，其内部运作也使它们以攻击性闻名，“但鉴于它们生活在这么庞大的群体中，裸鼹鼠相当稳重了”。

福尔摩斯拥有自己的裸鼹鼠聚集地已经12 年了。她表示：“在我所研究的一些裸鼹鼠社会里，聚集地成员们一辈子都没遭遇伤情。这太神奇了——动物们可以在没有攻击侵略的情况下一起生活很多年。”

并不是说裸鼹鼠永远不衰老或无病患，只是它们的身体以某种方式延缓了这些过程。一般哺乳动物的骨骼会随着衰老而变得更脆更薄，而裸鼹鼠的骨骼却可保持稳定的矿物质含量，一如既往地稳固。另一方面，人类往往因为年龄增长而容易囤积更多脂肪，裸鼹鼠则无此顾虑。

此外布芬斯坦指出：“最引人注目的是心血管系统。”人体的静脉和动脉通常会随时间而变硬，管壁越硬，心脏泵血就越困难，血压更容易升高，死亡风险上升。相比之下，裸鼹鼠的血管终生保持弹性。“我们给裸鼹鼠测量的每一项心脏功能指标，在6个月到24年的时间范围内都没有变化。”

对于人类来说，心脏病是头号致死疾病，癌症次之。在美国，大约40%的人一辈子终究逃不过癌症侵袭。而裸鼹鼠的患癌风险远小于1%。布芬斯坦在2008 年的一项研究中报告称，她实验里的一组合计800只裸鼹鼠都没患上癌症。2021 年，布芬斯坦表示，她对3 000 多只已故裸鼹鼠进行尸检，结果仅仅发现5 只患癌。

德莱尼说道：“它们老得健康，适应性很强，这是生理学上的奇迹。”德莱尼主要研究动物园中的裸鼹鼠，她会进行活组织检查，观察组织切片，进而弄清楚它们如何死亡。评估了大量样本后，德莱尼终于在两只裸鼹鼠身上发现了若干种癌症的踪迹，不过它们都不致命。随着年龄增长，裸鼹鼠的确会出现肾脏和大脑损伤，但这些损伤很少转变成疾病。

裸鼹鼠的惊人恢复能力意味着人类似有望以药丸——甚至是基因疗法——的形式将它们的生物学奇迹转化为医学神器。

戈尔布诺娃表示： “不会有单一的解决方案。我们必须从多个角度开展研究。”

“这就是它们现在如此受欢迎的原因，”德莱尼说道，“裸鼹鼠可以被用作癌症以及年龄相关疾病的研究模型。”不过目前看来，此类研究最终能有多大回报尚未可知。

科学家需要搞明白怎样把裸鼹鼠的生命体系给“人类化”。以癌症为例。裸鼹鼠非常善于避开癌症，鉴于此，研究者判断它们的细胞或许带有某些保护性分子，能在突变细胞占据主动以前就铲除之。裸鼹鼠的细胞内聚集了大量被称为p53 的蛋白质，目前已知p53 可抑制肿瘤。2020 年，布芬斯坦报告称，裸鼹鼠结缔组织内的p53 蛋白质含量是人类和老鼠的10 倍，且更稳定。

核转录因子NRF2 会黏附于DNA 并激活某些保护细胞的基因，能指挥调停抗氧化剂、解毒剂以及那些具备防止其他蛋白质错误折叠的能力的蛋白质。布芬斯坦表示：“似乎我每次观察都能发现NRF2 在调节其他对衰老和长寿同样重要的东西。心脏病、糖尿病、抑郁症，几乎所有你能想到的疾病似乎都与低水平的NRF2 相关。”

包括人类在内的所有哺乳动物都能自然产生NRF2，而布芬斯坦近期发现裸鼹鼠体内的NRF2 更活跃，要么是因为它含量更丰富，要么就是它更擅长结合。此外，NRF2 与很多用于治疗特定疾病的药物密切相关，例如二甲双胍，一种糖尿病药物，具备激活NRF2 的能力，目前正被研究用于抗衰老；又例如免疫抑制剂雷帕霉素也能激活NRF2，同时还可将雄性和雌性小鼠的寿命延长约25%，目前研究人员正开展临床试验以测试它对人类衰老的影响。或许正是NRF2 帮助裸鼹鼠避开了多种衰老相关疾病的风险。

然而，NRF2 也存在过犹不及的问题。NRF2 水平过低或过高都会诱发癌变，p53 也是如此。布芬斯坦说道：“我们总要小心，因为如此多的疾病状态都会劫持某些相同的蛋白质。让这些蛋白质为你所用，护你周全，还是被疾病乘虚而入借NRF2 或p53 索你性命，可能只在一线之间。”

裸鼹鼠不太可能只有一种独特的机制来减轻像癌症这样的扩散性疾病，更不用说延缓衰老了。它们的长寿或许不仅仅源于某种保护DNA 免于损伤的基因，或者能防止错误折叠的蛋白质搅乱大脑的酶——它来自多种适应，每一种一起协同运作以保持身体活力。戈尔布诺娃表示：“不会有单一的解决方案。我们必须从多个角度开展研究。”

在美国密歇根大学的生物学家里奇•米勒（Rich Miller）看来，裸鼹鼠与世隔绝，没有天敌，生活在地下，实在太独特了，独特到可能无法与普通哺乳动物相互比较。

米勒虽不琢磨裸鼹鼠，但研究动物衰老已有50 多年，同时还是药物干预测试（例如测试雷帕霉素和二甲双胍）方面的专家。“它们太奇怪了，而且在很多方面都与其他衰老缓慢的哺乳动物不同。”米勒以自己研究的长寿动物举例——在那些长寿的啮齿动物、灵长类动物和鸟类体内，一种被称为硫氧还蛋白还原酶2 的特定抗氧化剂的水平更高，但此情况没在裸鼹鼠身上出现。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校的生物学家史蒂夫•奥斯塔德（Steve Austad）自20 世纪80 年代以来便一直在研究动物衰老问题，在他看来，裸鼹鼠身上充满了“特质”，但他不像米勒那样认为裸鼹鼠的独特无法“翻译”，而是建议同行们不要只关注这一个物种，应该研究各类长寿的哺乳动物，例如弓头鲸和布氏鼠耳蝠。“大自然一次又一次地创制了某些技巧，它们可能是与人类相关的东西。”

戈尔布诺娃在她的实验室研究了数十种物种的组织。她也表示，学界对非常规动物的研究兴趣正在增长。

照片里的裸鼹鼠就是乔。几十年前，它乘坐德国汉莎航空公司的航班从南非飞往美国，接着在辛辛那提动物园待了几年，然后又与它的人类老朋友罗谢尔•布芬斯坦重逢

相关的长寿药物尚未出现，但用于破译动物生理奥秘的生物技术工具已经大有提升。基因组分析比以往任何时候都更快、更可靠。布芬斯坦的团队正重新检查裸鼹鼠的基因组——已发表的研究不足以找到新基因。“你不知道你没有看到某些东西是因为它真的没了，还是因为基因组呈现的质量很差。”从头开始注释序列将有助于追踪哪些基因存在，哪些不寻常，哪些不存在。更好的技术也能帮助研究人员近距离观察裸鼹鼠的表观基因组。

随着生物技术工具不断提升，如今的科学家有条件在各种研究方向上进行尝试，而就裸鼹鼠的长寿秘密这一课题，研究者手上的技术工具足以帮助他们开展任意一项自己看好的探索。

戈尔布诺娃多年来一直聚焦于一种叫作透明质酸的淀粉样分子。裸鼹鼠细胞会产生大量的透明质酸，她的研究团队现已将此分子与裸鼹鼠不易患上骨关节炎和癌症相关联了起来。剑桥大学的神经生理学家伊万•史密斯（Ewan St. John Smith）确定了使乔和它的同类不会因体内酸性物质而感到刺痛的基因变异以及对应蛋白质。其他实验室正分析裸鼹鼠的肠道微生物组，或尝试诱导其干细胞重编程。总的说来，科学家收获了不少发现。裸鼹鼠的线粒体可产生大量与人类健康长寿相关的肽，而它们大脑似乎不受高水平淀粉样蛋白（与阿尔茨海默病相关）的影响。此外，裸鼹鼠的身体相当擅长分解功能失调的蛋白质，且拥有出色的对抗蛋白毒性的能力。它们喜欢住在拥挤、低氧的洞穴里，这使它们不太容易发生癫痫，它们的疼痛感受器也对某些疼痛刺激不敏感。

布芬斯坦还指出了裸鼹鼠免疫系统的另一大令人费解之处。鉴于它们能很好地抵御疾病，布芬斯坦以为自己会在它们体内找到大量自然杀伤细胞（NK）。NK 细胞能在癌细胞和病原体变成更大的问题之前消灭它们。但“再一次，这些小动物让我发疯了，我们根本找不到NK 细胞”。或许更多具备杀伤性的T 细胞会弥补这一缺陷，而且裸鼹鼠还拥有更高比例的巨噬细胞和中性粒细胞。