大麻二酚抗阿尔茨海默病活性研究进展

安娜，聂颖兰，朱法科，范斌*

（1.中国中医科学院医学实验中心，北京 100010；2.黑龙江中升生物科技有限公司，黑龙江 大庆166499）

阿尔茨海默病（Alzheimer,s disease）是由脑神经元损伤等多种原因引起的神经退行性疾病，影响着全世界3 300万人口，考虑人口老龄化的因素，预计2050年AD患者数量会达到1.15亿[1]。AD患病初期，患者表现为短期记忆丢失、认知和表达能力下降；随着疾病的进展，患者的日常生活开始受到影响，包括进食、穿衣、活动等；患病后期，患者认知能力严重受损，出现记忆和语言障碍，身体长期处于虚弱状态，易患其他疾病。AD目前已成为仅次于心血管疾病、脑卒中和癌症的第四大死亡疾病。流行病学统计表明[1]，随着人口老龄化加重，AD发病率逐年上升，尤其在老年群体中，造成了沉重的家庭和社会经济负担。目前AD的治疗仅限于症状缓解，且副作用较大，不能预防和逆转疾病的进展。因此，寻求治疗AD的新途径、研发AD新药是非常必要的。

大麻（Cannabis sativaLinn.）是桑科（Moraceae）大麻属（CannabisLinn.）一年生草本植物。1940年研究人员首次从大麻中分离得到大麻二酚（CBD），CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍四氢大麻酚（THC）对人体神经系统的影响，且具有抗癫痫、抗痉挛、抗焦虑、抗炎等药理作用，得到广泛关注。目前从植物大麻干物质及新鲜大麻叶中分离出的大麻素已有130多种，其中THC及CBD含量最高。国内大麻培育和提取加工方面已有大量专利，技术先进成熟，可以低成本获得高纯度和得率的CBD终端产品，生产能力和工艺水平世界领先，满足市场需求。

目前，有关CBD的研究涉及多个疾病领域，包括精神分裂症、癫痫、多发性硬化、肿瘤等。2005年，GW公司研发的Sativex®获批上市，其主要成分为THC与CBD，用于治疗多发性硬化和癌症晚期病人的剧烈疼痛。2018年6月，Epidiolex®（CBD）获得FDA批准，成为首个由大麻研制的处方药，用于治疗2种罕见但严重的儿童癫痫——Dravet综合征（DS）和伦诺克斯-加斯托综合征（LGS），与本草记载用于癔病、神经疾病、偏头痛、神经性头痛、失眠的治疗相吻合。《本草纲目》中记载大麻花“治健忘及金疮内漏”[2]，药理研究表明，CBD具有抗氧化、抗炎、神经保护等作用。基于此，CBD近年来也成为AD治疗领域的研究热点。本文对CBD抗AD活性研究进展进行综述，旨在为AD新药开发提供思路与参考。

1 阿尔茨海默病

1.1 阿尔茨海默病治疗现状

AD分为晚发性偶发性AD和早发性遗传性AD，偶发性AD是最常见的形式（占病例总数的95%），病因尚未阐明[3]。家族性AD为遗传形式，是常染色体显性遗传所致[3–4]。

目前，用于AD临床治疗的药物仅能延缓症状，提供有限的效果，不能预防或逆转疾病的进展[5]。治疗轻度至中度AD的临床药物多为乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂，包括利伐他明、多奈哌齐和加兰他敏，其会引起腹泻、呕吐、体质量减轻等副作用。美金刚是第一个有显著疗效的选择性氨基酸受体（NMDA）拮抗剂，用于重度AD治疗，有较好的耐受性，可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，但会引起幻觉、头晕、疲劳等副作用。此外，研究表明非甾体抗炎药可减缓AD的进展[6]，但长期使用可导致胃肠道疾病。因此，对新的、更有效的药物的需求更加迫切。基于AD病理机制的复杂性，多靶点药物可能会提供更好的疗效。近年来研究表明，CBD可降低β-淀粉样蛋白（Aβ）、抑制tau磷酸化[6]，对AD具有潜在治疗作用。

1.2 阿尔茨海默病发病机制

AD的发病机制与Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化相关。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）裂解，早老素1（PS1）和早老素2（PS2）分别编码γ-分泌酶和β-分泌酶，介导Aβ剪接成为2种形式——Aβ40和Aβ42[7]，其中Aβ42毒性较大。正常情况下，Aβ可通过降解、转运清除等机制被清除，而AD患者的清除机制出现故障，导致Aβ大量聚集，进一步形成老年斑。Aβ可诱导AD其他病理变化，是AD发病的核心环节。Aβ聚集后，激活神经胶质细胞，促发炎症反应，诱导tau蛋白过度磷酸化，导致神经变性，形成神经元纤维缠结（NFT）[8]。在正常脑中，tau蛋白上有2 ～ 3个氨基酸残基被磷酸化，而在AD患者脑中被过度磷酸化，导致神经炎症、氧化损伤和神经毒性，诱导了神经变性，从而导致认知能力下降[9]。

2 内源性大麻素系统

内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ECS）是一种细胞间信号系统，由内源性大麻素，大麻素受体和它们的代谢酶组成。其中，内源性大麻素以花生四烯酸衍生物N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）及其同系物为代表。大麻素受体是G蛋白偶联受体（GPR），分为大麻素受体1（CB1）和大麻素受体2（CB2）2个亚型，CB1在人体中枢神经系统中高表达，存在于各个基底神经节、小脑以及海马中，可参与记忆和学习，CB2则分布于外周组织与免疫细胞，可在活化的小胶质细胞上密集表达，刺激小胶质细胞中CB2，可抑制神经毒性、调节神经炎症。AEA和2-AG的合成需要N-酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D（NAPEPLD）和二酰基甘油酯酶-α（DAGL-α），二者降解需要脂肪胺酸水解酶（FAAH）和单酰基甘油酯酶（MAGL）等。能与ECS受体作用的主要有内源性大麻素（AEA和2-AG）和外源性大麻素2类，其中外源性大麻素包括从大麻植物Cannabis sativaL.中提取的各种植物大麻素，包括THC、CBD等以及合成的大麻素（如大麻素类似物CP55940和WIN55212-2等）。

ECS对于Aβ引起的炎症反应、细胞凋亡具有抑制作用，激活大麻素受体或增加内源性大麻素水平可以抑制Aβ沉积，重塑突触可塑性，改善记忆、学习能力[10–11]。内源性大麻素如2-AG、AEA介导的保护特性在多种退行性神经系统疾病的动物模型中得到证实，包括多发性硬化症，帕金森病和阿尔茨海默病。在小鼠AD模型中，MAGL的失活抑制了β-分泌酶1（BACE1）的表达并抑制了Aβ的生成，发挥抗炎和神经保护作用，从而改善AD动物模型的突触功能和认知能力[12]。另有研究发现，由AEA介导的多种内源性大麻素信号通路与神经元功能相关，是神经退行性疾病潜在的治疗靶点[13]。在中枢神经系统受到损伤后可检测到FAAH表达增加[14]，FAAH主要分解AEA和少量2-AG，大部分2-AG由MAGL分解，可见FAAH与MAGL在调节ECS中扮演着重要角色。抑制FAAH与MAGL可以有效保护神经元并维持其功能。

3 大麻二酚的药理学

CBD于1940年首次从大麻中被分离出来，其结构于1960年被阐明。CBD毒性极低，对恒河猴静脉注射CBD，其半数致死量（LD50）为212 mg · kg-1，半衰期为9 h[4]。由于CBD亲脂性高，容易透过血脑屏障，可在大脑及体内各组织器官迅速分布。CBD口服生物利用度较低。CBD在体内经历β-氧化、环氧化等多次氧化反应，生成羧酸，最终以游离状态及其葡糖醛酸形式从尿中排泄。

研究表明[4]，相比于THC，CBD在CB1和CB2上的置换活性很低，对CB1和CB2具有低亲和力，且对合成大麻素CP55940具有拮抗作用。已有研究显示，CBD对人CB2受体表现出反向激动作用，能够抑制免疫细胞的迁移，在小鼠脑膜和转染人CB2受体基因的CHO细胞膜中，CBD表现为大麻素受体激动剂的高效非竞争性拮抗剂[15]，解释了其部分抗炎特性。

CBD能直接影响大脑内源性大麻素水平，研究发现，CBD通过抑制FAAH的活性来降低AEA的摄取和水解[16–17]。这表明AEA水平升高可能会介导CBD的某些药理作用。此外，CB1和CB2激动剂以及内源性大麻素降解抑制剂与CBD具有相似的促神经原作用[17]。

4 大麻二酚抗阿尔茨海默病活性研究

4.1 体外研究

CBD可抑制Aβ的毒性作用。Iuvone等[18]发现，CBD可剂量依赖性地减轻大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中Aβ诱导的毒性，在给予Aβ前用CBD处理，可降低胱天蛋白酶-3（Caspase-3，细胞凋亡标志）水平、DNA断裂（细胞凋亡标志）和分子内钙离子水平（细胞内钙离子稳态失衡与Aβ毒性相关)，改善细胞存活率，减少脂质过氧化作用和活性氧的产生。目前CBD的作用机制仍在研究中。

CBD可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）对Aβ生成途径产生作用。PPARγ在中枢神经系统中低水平表达，而在AD病理状态下表达水平上调，激活PPARγ可降低APP表达并提高细胞内Aβ的清除率[19]。CBD通过诱导APP泛素化，抑制SHSY5YAPP+细胞（转染APP695基因片段的神经母细胞瘤细胞，可大量分泌Aβ40与Aβ42）APP水解途径，减少Aβ生成，且PPARγ拮抗剂GW9662能阻断CBD的这些作用[20]，表明调节PPARγ活性或可在AD治疗中发挥重要作用。此外，Esposito等[21]认为CBD诱导的抑制作用与磷酸化糖原合酶激酶3-β（p-GSK3-β）的减少有关。p-GSK3-β是GSK3-β的活性形式，也称tau蛋白激酶，负责tau蛋白的过度磷酸化和NFT的形成，诱导Aβ过量产生。Aβ诱导海马和皮层神经元中的GSK3-β磷酸化和p38有丝分裂相关蛋白激酶的异常磷酸化，引起Wnt信号水平降低，激活核因子-κβ（NF-κβ）信号，导致神经炎症，从而破坏Wnt信号传导功能[22]。CBD通过阻止GSK3-β的磷酸化来抑制tau过度磷酸化，恢复Wnt信号通路，因而具有抑制Aβ毒性的作用[22]。

Aβ诱导神经胶质激活是AD的病理之一，小胶质细胞过度刺激是患者脑部常见的炎症性疾病的原因，并可能导致神经变性。有研究表明，2-AG通过抑制小胶质细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α，介导神经损伤后的保护作用[10]。Martín-Moreno等[23]比较了CBD和其他大麻素对体外培养的小胶质细胞功能的影响。在N13小胶质细胞和大鼠原代小胶质细胞中，CBD、WIN55212-2（混合CB1/CB2激动剂）、JWH-13（选择性CB2激动剂)可浓度依赖性抑制ATP（400 μmol · L-1）诱导的细胞内钙增加，而HU-308（CB2激动剂）无效。N13细胞模型中CBD的作用与其对CB1或CB2受体的作用无关；大鼠原代小胶质细胞中CBD和WIN55212-2的作用被CB1和/或CB2受体拮抗剂阻断，JWH-13和HU-308的作用仅被CB2拮抗剂阻断。此项研究还表明CBD的作用可能与腺苷A2A受体的激活有关。腺苷A2A受体激动剂CGS-21680有类似CBD的作用，A2A拮抗剂ZM241385逆转了N13和原代小胶质细胞模型中CBD的作用。CBD对脂多糖诱导的亚硝酸盐生成具有抑制作用，而大麻素受体拮抗剂对该抑制作用无影响，提示CBD不通过大麻素受体抑制亚硝酸盐生成。

Aβ不仅会诱导神经胶质激活，而且会产生下游效应，包括严重破坏几个神经递质系统，例如胆碱能神经元在与记忆处理相关的大脑区域发生丢失，以及谷氨酸能神经传递的破坏。乙酰胆碱是胆碱类神经递质，与学习、记忆、认知功能息息相关。AD患者脑内神经递质紊乱，脑内乙酰胆碱水平相比于正常脑组织降低。此外，Aβ能够抑制胆碱神经递质传递。因此，目前应用于临床治疗的一线药物仍为乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体激活剂等，有助于乙酰胆碱水平恢复正常。CBD已被证明能降低谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）、藻氨酸诱导的大鼠皮层神经元的毒性，不受大麻素受体的介导[24]。在与AD相关的研究中，CBD对谷氨酸能系统和胆碱能系统的直接影响尚未被研究。

4.2 临床前药理研究

4.2.1 大麻二酚在注射β-淀粉样蛋白构建的模型动物中的作用Esposito等[25]在AD模型小鼠中证实了CBD的体内抗炎作用。该研究组在小鼠海马内注射人Aβ42，每天分别腹腔注射2.5和10 mg · kg-1的CBD，治疗7 d。结果表明，CBD能够剂量依赖性地抑制神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA转录及其蛋白表达。GFAP是活化星形胶质细胞标志物，是反应性神经胶质增生的主要特征之一[25]。因此，CBD能够减少Aβ诱导的反应性神经胶质细胞增生。此外，Esposito等[25]还发现CBD降低了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）-1β的表达，从而减少了NO和IL-1β的释放。NO和IL-1β是Aβ刺激小胶质细胞释放的多种活性物质中的一部分，可以调节神经元损伤。NO在神经炎症和神经退行性疾病中发挥重要作用，包括加速蛋白质硝化和增加tau过度磷酸化。IL-1β参与神经变性、APP的合成和加工、星形胶质细胞的活化、iNOS的过量表达和NO过量产生，引发神经炎症和神经元之间的细胞因子循环。

Esposito等[26]进一步研究了CBD的抗炎和神经保护作用。该研究组在成年雄性大鼠海马中注射人Aβ42，在无或有PPAR-γ受体拮抗剂的条件下，用10 mg · kg-1CBD处理15 d。结果表明，CBD能够剂量依赖性地降低Aβ诱导的大鼠星形胶质细胞中iNOS、GFAP、S100钙结合蛋白B（S100B）以及p50、p56抗体的表达，证明了CBD的抗炎特性。当与PPAR-γ拮抗剂同时使用时，CBD的治疗作用被阻断，表明CBD选择性激活PPAR-γ，抑制了星形胶质细胞引起的神经炎症。此外，研究发现CBD可以通过选择性激活PPAR-γ来调节AD大鼠海马齿状回的神经再生。

Martín-Moreno等[23]研 究 了CBD对AD模 型动物认知的影响。研究组在3个月大的小鼠脑室中注射2.5 μg的Aβ1-40造模，然后每天腹腔注射20 mg · kg-1CBD或0.5 mg · kg-1WIN55212-2、JWH-133、HU-308，给药7 d，在接下来的2周内每周注射3次。用莫里斯水迷宫评估小鼠的空间学习能力。结果表明，CBD和WIN55212-2治疗能够逆转Aβ诱导的小鼠认知缺陷，而JWH-133和HU-308无效，表明该实验条件下CBD并非通过CB2发挥作用。CBD抑制IL-6基因表达，但不影响TNF-α基因表达，提示CBD可能是通过减少小胶质细胞活化、调节促炎症因子IL-6来改善认知缺陷。

4.2.2 大麻二酚在转基因模型动物中的作用AD模型是研究AD病理机制、开发AD治疗药物的重要基础。注射Aβ的造模方式虽然成本低，但耗时长，且因仅针对特定的发病机制和靶点进行造模，只能模拟AD诸多病理变化之一。转基因小鼠模型是目前国际上较为认可的AD动物模型，不仅能模拟AD病理变化，也能表现出一部分行为学缺陷。经评估，APP x PS1转基因小鼠其脑内Aβ水平升高，造成神经胶质细胞反应性增生，出现记忆学习障碍，但并未检测出NFT病理改变[27]。一般来说，用于AD研究的转基因小鼠模型大多基于Aβ病理学，但近来已开发出许多基于tau的转基因模型[28]，如TAU 58/2转基因模型。APP x tau转基因小鼠模型主要表现为NFT病理变化、焦虑、运动障碍，但缺乏Aβ聚集和老年斑，且在社交认知记忆方面没有障碍。现有的AD动物模型都会存在某些缺陷，不能模拟AD的全部病理特征，亟待开发新型的AD模型。

4.2.2.1 大麻二酚单独治疗Watt等[29]研究了长期CBD治疗对转基因AD小鼠模型的行为缺陷的作用。研究组在成年雄性APP x PS1小鼠出现认知功能障碍和AD病理发作后，腹腔给予50 mg · kg-1CBD，每日1次，治疗3周，进行社会偏好测试（SPT，评估社交能力和社会认知记忆）、高架十字迷宫测试（EPM，评估小鼠探索新环境的倾向与焦虑状态）、新的目标识别任务（NORT）和条件性恐惧实验（FC）。结果表明，CBD治疗能够逆转对象识别记忆和社会识别记忆中的认知缺陷，而不会影响恐惧联想记忆和焦虑参数。此后，Watt等[28]又对4月龄TAU 58/2雄性转基因小鼠腹腔注射50 mg · kg-1CBD，每日1次，治疗3周，然后进行EPM、加速杆、极点、SPT、FC等行为测试。结果发现，CBD治疗不能逆转小鼠的运动功能障碍，不影响焦虑参数。由于该模型小鼠尚未表现出社交识别记忆功能的缺陷，Watt等认为可能是CBD治疗时间过短或剂量太少而导致无效，未来研究中需要改变CBD治疗方案（包括改变CBD剂量或在发病前给予CBD）来证明CBD逆转TAU 58/2转基因小鼠行为缺陷的治疗潜力。

Cheng等[30]给2.5月龄的雄性APP x PS1小鼠经口使用20 mg · kg-1CBD或空白溶媒，治疗8个月（以WT小鼠作为对照），评估了长期服用CBD对AD的预防作用。结果表明，长期CBD治疗能够预防转基因AD小鼠的社交识别记忆缺陷，而不会影响其焦虑参数。CBD治疗未改变转基因AD小鼠海马和皮质中的Aβ40和Aβ42水平以及大脑皮质区域的脂质氧化水平。与对照组相比，转基因小鼠的胆固醇水平升高，提示转基因AD小鼠胆固醇再摄取过程受损，或机体触发了某种调节保护机制，提高胆固醇水平来对抗神经元损伤。CBD治疗后，WT小鼠和AD转基因小鼠胆固醇水平均升高，提示胆固醇水平升高可能是神经元的自我保护机制。已有研究证明，氧甾醇减少与痴呆、脑萎缩的严重程度相关[31]，胆固醇含量过低可能会影响小鼠的髓鞘形成、突触传递和认知能力等[32]。此外，Cheng等还发现，CBD可降低TNF-α水平，但统计学上与空白溶媒组相比无显著性差异。

4.2.2.2 大麻二酚与四氢大麻酚联合治疗研究人员考察了CBD和THC联合用药对AD病程的作用。Aso等[33]比较了CBD、THC和CBD-THC联合用药在早期AD症状的APP x PS1小鼠中的作用，腹腔注射0.75 mg · kg-1，每日1次，持续5周。结果发现所有治疗方法都可以改善小鼠记忆缺陷，但只有CBD-THC组合可以改善学习缺陷。CBD与THC联合给药可降低皮层可溶性Aβ 42水平并改变老年斑斑块组成，而CBD和THC单独治疗则无此效果。与单独使用植物大麻素相比，CBD与THC联合治疗后，星形胶质细胞、小胶质细胞和炎症相关因子的减少更为明显，提示CBD与THC在联合使用中可能存在协同作用。仅给予THC对小鼠的认知产生不利影响，但CBD与THC联合治疗的小鼠未出现认知缺陷，这表明CBD可能拮抗了THC的有害作用。随后Aso等[34]研究了CBD与THC联合治疗对AD晚期小鼠的影响，分别考察雄性APP x PS1小鼠（12月龄）、雄性WT小鼠（12月龄与3月龄）被给予不同治疗方案后其记忆和脑病理学的变化情况。研究组对小鼠腹腔注射0.75 mg · kg-1THC+0.75 mg · kg-1CBD或溶媒，给药5周。结果表明，CBD与THC联合治疗可改善APP x PS1小鼠的记忆缺陷，但对WT小鼠无效。与该课题组之前在早期AD症状小鼠中进行的研究相比，CBD与THC联合治疗对晚期AD小鼠的Aβ水平和胶质细胞无影响。CBD与THC联合治疗可能通过降低谷氨酸受体2/3（GluR 2/3）增加γ-氨基丁酸A受体α1亚型（GABA-ARα1）表达，从而发挥对认知功能的改善作用。

Casarejos等[35]考察了大麻提取物制剂Sativex（4.63 mg · kg-1，即1.5 mg · kg-1CBD+1.5 mg · kg-1THC）在tauVLW小鼠中的作用。该小鼠模型是额颞痴呆、帕金森病、运动神经元疾病的模型。给6月龄该模型小鼠腹腔注射Sativex或溶媒，每日1次，持续30 d。结果发现，Sativex可减少神经胶质细胞增生、神经炎症，增加还原型/氧化型谷胱甘肽的比例，降低iNOS水平，提示本品具有神经保护作用和抗氧化特性；此外，Sativex减少了小鼠海马和大脑皮层中的Aβ沉积、tau磷酸化、神经炎症和NTF。虽然该小鼠模型与AD无关，但实验结果提示Sativex有益于AD样症状的治疗。

表1总结了CBD单独使用或与THC联合用药在阿尔茨海默病体外和体内模型中的作用。

表1 大麻二酚在阿尔茨海默病病理模型中的生物活性Table 1 Biological activities of cannabidiol in the pathological model of Alzheimer's disease

4.3 大麻二酚相关临床研究

目前，CBD相关的临床研究主要集中于癫痫、癌症、抑郁症、疼痛等疾病领域，虽无关于CBD治疗AD的完整的临床研究报道，但现有研究涉及到CBD对AD样症状（如焦虑、认知障碍、记忆障碍等）改善情况的考察，或可为CBD治疗AD的研究提供一些参考。

一项为期6周的随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（NCT00588731）评价了CBD对精神分裂症患者认知功能障碍的改善作用。给受试者口服CBD（600 mg · d-1），在研究前和治疗6周后，使用精神分裂症认知功能成套测验共识版（MCCB）对其认知功能进行评定。结果显示，在测试剂量下，CBD并未改善受试者MCCB表现或该患者样本中的精神病症状[36]。研究者认为该结果可能与给药途径与给药剂量相关。

一项双盲、随机、交叉、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（NCT01502046）于2011年启动，用于评估Sativex对亨廷顿病患者的神经保护作用及安全性。结果表明，安慰剂组与治疗组对运动、认知、行为均无影响，不能证明药物的有效性，但药物耐受性、安全性良好。研究者认为延长给药时间或提高药物剂量可能会获得更好的结果[37]。

2014年，一项临床研究（NCT02291562）应用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）来探测THC（10 mg）、CBD（600 mg）或安慰剂对20例健康男性受试者的记忆功能的影响以及脑网络的变化，初步结果表明，三组受试者的脑功能区血氧水平依赖性（BOLD）的变化在学习、记忆探测阶段有显著性差异[38]，但具体研究数据未披露。

一项评价CBD口服液（Epidiolex®，gwp4303-P）对3～10岁Lennox-Gastaut综合征（LGS）患儿认知功能影响的开放性Ⅳ期临床试验（NCT04133480），以及一项为期10周、采用舌下给药高剂量（20 g · L-1）CBD和低剂量（0.88 g · L-1）THC溶液治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者焦虑和躁动的Ⅰ期临床研究（NCT04075435）均处于受试者招募阶段。

此外，一项随机、双盲的临床研究（NCT03537950）使用功能磁共振成像（fMRI）研究了CBD口服治疗（600 mg）对自闭症谱系障碍（ASD）患者（临床症状包括运动障碍、行为障碍、情绪处理问题）大脑的影响。结果表明，CBD可显著增加受试者小脑蚓部和右侧梭状回的低频波动分数幅度（fALFF）以及纹状体的功能连通性（FC），足以证明CBD能够改变大脑功能[39]。在未来的研究中可以进一步探索CBD是否能够通过这些脑区来调节认知过程和行为。

5 结语

目前，AD的发病机制尚不明确，研究认为与Aβ沉积、tau蛋白异常修饰、神经细胞凋亡、突触丢失、氧化应激和神经炎症等因素密切相关。目前AD相关治疗的临床研究主要是针对AD病理学的各个方面，重点关注Aβ。曾有研究组尝试开发β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂，但其相对分子质量较大，不易透过血脑屏障，且β-分泌酶和γ-分泌酶体内分布广泛，APP不是其唯一底物，故该类抑制剂的成药难度较高。Aβ免疫疗法在小鼠模型中展示了潜力，因为其可增加小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，减少认知功能下降[40]。然而，在临床试验中，这些疗法却显示出有限的疗效。例如，抗体药物aducanumab可减少大脑中Aβ的含量[41]，但有研究者提出，用药患者的临床表现并无任何实质性改善，即便中途改变研究设计方案、提高给药剂量，也未带来任何临床获益[42]。全球抗AD药物在临床中屡遭失败，临床成功率极低，因此，有必要探索新的治疗途径。

近年来，许多研究揭示，认知功能不仅受大脑中枢系统调节，也受肠道菌群动态变化的影响。肠道菌群失调可能引起神经炎症，促使AD、PD、ASD等疾病进展。大脑、肠道、菌群相互影响相互作用，神经系统和肠道菌群具有双向传导的作用，即“肠脑轴”。2019年11月，国家药品监督管理局批准甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名：九期一）上市[43]，该药系通过靶向“肠脑轴”减缓AD病程，重塑肠道菌群，减少外周及中枢神经炎症，降低Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。Al-Ghezi等[44]使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型鼠，研究在大麻素影响下，肠道菌群对疾病的缓解作用。结果发现，THC+CBD对EAE有疗效，可造成炎性细胞因子如IL-17、γ-干扰素（IFN-γ）显著减少，抗炎细胞因子如IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）显著增多。通过16S rRNA测序，发现EAE小鼠肠道中使黏蛋白降解的细菌丰度极高，而THC+CBD处理后显著降低。粪菌移植研究和代谢组学检测证实了THC+CBD介导的肠道菌群变化在治疗EAE方面发挥了重要作用。未来的研究中可进一步探索CBD对肠道菌群的影响，为其治疗AD提供新思路。

现有的AD治疗药物多有严重的毒副作用，突显了研究CBD的意义。药理实验证明，CBD具有抗氧化、抗炎、神经保护、抗惊厥、止吐和止痛等作用，在多种疾病领域有治疗前景[45]。在精神病学领域中，已有将CBD用于抗抑郁、抗焦虑和促进认知的相关研究[46]。口服CBD安全性较高，最高耐受剂量为6 000 mg；CBD生物利用度较低，高脂食物可增加其生物利用度[47]。目前，CBD在临床上仅被用于治疗癫痫、慢性疼痛和化疗引起的恶心与呕吐。与其他药物相比，CBD无成瘾性且仅有轻度副作用，值得深入研究，以证明其用于AD治疗的可行性。CBD可预防或缓解AD疾病进展，相关研究主要集中在以下几个方面：1）CBD与ECS的相互作用；2）CBD激活大麻素受体，可能诱导多种信号通路，保护或修复神经；3）CBD上调Wnt/β-catenin途径，逆转Aβ诱导的NFT产生。CBD参与的信号途径及下游效应非常复杂，现有研究尚不能充分解释，需要基于已建立的啮齿动物AD模型对CBD体内机制进行更系统、更深入的探索，以了解CBD长期治疗的全部后果并分析潜在副作用。同时，考虑到已有临床试验结果及CBD体内吸收的首过效应，有必要为CBD制定最佳的给药途径，以实现临床上有效的血脑浓度。CBD作为一种多靶点分子，与诸多信号系统相互作用，有望成为治疗AD的高潜力药物。