基于超声、钼靶及病理分级的联合诊断模型鉴别乳腺导管原位癌伴浸润成分的价值

孙晓岚 戴宇萍 章 骏 陈 真

乳腺导管内原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）在乳腺癌中预后较好。由于单纯DCIS本身不具有侵袭性，故前哨淋巴结活检非其所必须的术式，然而目前大部分DCIS切除术中均进行了前哨淋巴结活检以避免潜在的二次手术，增加了手术并发症的风险。因此术前准确判断DCIS的浸润性可减少非必要的前哨淋巴结活检术。研究［1-3］表明DCIS术后病理结果证实存在浸润性癌成分的比例约为14%～43%。超声和钼靶均可在一定程度上提示乳腺结构及致密性的改变，但对DCIS伴浸润成分的鉴别能力尚不确切。声辐射力脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）以剪切波速度（shear wave velocity，SWV）为量化指标反映组织硬度［4］。DCIS细胞活性较低，间质成分破坏程度较低。浸润性乳腺癌细胞活性程度较高，间质结构紊乱，甚至出现纤维化，在硬度上可能高于DCIS［5］，故推测ARFI在单纯DCIS与DCIS伴浸润成分的鉴别中发挥一定作用。本研究通过建立基于常规超声、ARFI、钼靶及病理分级的联合诊断模型，探讨不同指标单独及联合应用鉴别DCIS伴浸润成分的能力。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年5月至2019年6月我院病理科经手术病理证实的DCIS女性患者112例，术前均行钼靶、常规超声及ARFI检查；其中不伴浸润成分者79例（单纯DCIS组），年龄24～69岁，平均（46.82±16.9）岁；伴浸润成分33例（DCIS-I组），年龄26～67岁，平均（45.36±15.8）岁。排除标准：①临床资料不完整；②同侧存在浸润性癌；③曾行化疗或内分泌治疗者；④乳腺及其邻近脏器曾接受放射治疗者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声检查：使用西门子Acuson S 3000彩色多普勒超声诊断仪，9L4线阵探头，频率4～9 MHz。患者取仰卧位，先常规观察病灶的二维及血流特征并记录乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类［6］。将病变定位在图像中心后切换至ARFI的声触诊组织量化成像（VTIQ）模式。在获得高质量VTIQ图后，于病变的最硬部分设定感兴趣区并保持探头不动，测量5～10次病灶的SWV后，重复3次取平均值。以上所有检查均由两名10年以上乳腺超声检查经验的超声医师共同协商完成。

2.钼靶检查：使用Philips Mammo Diagnost DR ELEVA乳腺钼靶摄影机，患者保持站立，采用头尾位及内外侧斜位，局部给予受检处加压检查。根据腺体厚度自动设置设定曝光条件：电压20～40 kV，电流时间积90～140 mAs。记录是否存在单纯微钙化、微钙化伴肿物、结构扭曲、局限不对称增生及乳腺致密性。

3.病理检查：所有病理组织均经10%中性甲醛固定、石蜡包埋、4μm厚切片，行苏木精-伊红染色后于光镜下观察。以术后病理的良恶性结果为分组依据并记录病理等级（低级、中级、高级）。行免疫组织化学检查并记录人表皮生长因子受体-2（HER-2）、雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）表达情况。

三、统计学处理

结 果

一、两组病理结果比较

DCIS-I组HER-2（+）所占比例、病理等级为中高级所占比例均高于单纯DCIS组，ER（+）和PR（+）所占比例均低于单纯DCIS组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者病理结果比较 例

二、两组钼靶结果比较

两组局部不对称增生和乳腺致密性各分类所占比例相近，差异均无统计学意义。单纯DCIS组单纯微钙化比例高于DCIS-I组，微钙化伴肿物和结构扭曲比例均低于DCIS-I组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2和图1。

图1 单纯DCIS组与DCIS-I组钼靶图像

表2 两组患者钼靶结果比较 例

三、两组患者常规超声及SWV比较

两组患者后方声影增强、血流丰富等比例相近，差异均无统计学意义；单纯DCIS组肿瘤直径、BI-RADS 4B、4C、5类比例及SWV均低于DCIS-I组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3和图2。

表3 两组患者常规超声及ARFI检查结果比较

图2 单纯DCIS组与DCIS-I组ARFI图

四、DCIS伴浸润成分的多因素Logistic回归分析

对两组比较差异有统计学意义的指标行进一步多因素Logistic回归分析，结果显示不可触及肿物、免疫组化结果、单纯微钙化、结构扭曲、BI-RADS分类对DCIS伴浸润成分无明显影响，而肿瘤直径、病理等级、微钙化伴肿物、SWV对DCIS伴浸润成分均有影响（均P＜0.05）。见表4。建立Logistic回归联合诊断拟合方程为：Logit（P）=-11.205+0.483*SWV+0.305*肿瘤直径+1.466*微钙化伴肿物+1.909*病理等级。

表4 影响DCIS伴浸润成分的多因素回归分析

五、各指标单独及联合鉴别DCIS伴浸润成分的诊断效能分析

肿瘤直径、病理等级、微钙化伴肿物、SWV单独鉴别DCIS伴浸润成分的诊断效能均较低，ROC曲线下面积（AUC）均低于0.9，其中SWV鉴别DCIS伴浸润成分的AUC最高，为0.826。而联合诊断模型鉴别DCIS伴浸润成分的AUC为0.923，高于各指标单独鉴别的AUC，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见图3。

图3 各指标单独及联合鉴别DCIS伴浸润成分的ROC曲线图

讨 论

由于DCIS属于原位癌，癌细胞并未能突破乳腺导管基底膜，因此理论上DCIS并不存在淋巴结转移的风险。然而根据DCIS的术后病理，14%～43%的DCIS存在浸润成分［1-3］，因此临床上会常规行前哨淋巴结活检以明确腋窝淋巴结的情况来避免潜在的二次手术。根据Worni等［7］研究报道，1991～2010年接受乳房切除术的DCIS患者中，采用了前哨淋巴结活检的比例从9.7%增加到67.1%，其中仅20%～30%的DCIS最终证实伴浸润成分。因此，若可以在术前明确DCIS是否存在浸润性癌成分，则能够在减少复发转移风险的同时降低手术并发症的发生率。钼靶和穿刺活检可鉴别DCIS伴浸润成分，但准确性不高（钼靶的检出率为83%，穿刺活检的假阴性率为47%）［8-9］。有研究［10-11］提出弹性成像可能有助于鉴别伴浸润成分的DCIS。单纯DCIS与DCIS伴浸润成分者的SWV可能存在差异，但其对二者的鉴别能力尚未明确。本研究将病理特征、钼靶特征、超声及SWV列入研究，对比分析了其在单纯DCIS与DCIS伴浸润成分中的差异，并建立了基于超声、钼靶及病理分级的联合诊断模型以进一步提高诊断效能。

弹性成像能够客观定量地测得组织的硬度特征，而伴浸润成分的DCIS理论上硬度高于单纯DCIS，因此ARFI有望术前判断DCIS是否伴浸润成分。本研究发现，DCIS-I组SWV显著高于单纯DCIS组（P＜0.05），且SWV是鉴别DCIS伴浸润成分最准确的指标（AUC=0.826）。与以往研究［12-13］结果一致。分析原因为浸润性癌成分由癌巢和间质构成，间质促纤维增生组织形成瘢痕样，引起纤维化比例增加、坏死比例降低，故伴浸润成分的DCIS随着其生长而趋于变硬［14］。

本研究对比了单纯DCIS与伴浸润成分DCIS的病理特征、钼靶特征、常规超声及ARFI结果，发现DCIS-I组中级及高级病理等级比例高于DCIS组，同时ER（+）及PR（+）比例低于DCIS组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。分析原因为ER是雌激素介导的乳腺癌发生机制的关键位点。分化较好的乳腺癌细胞仍对激素依赖，分化差者ER、PR受体逐渐减少。因此乳腺癌细胞ER、PR的阳性表达随着病理等级的升高而降低，癌细胞分化随之逐渐变差，进一步验证了DCIS预后较好的特点［15-16］。在钼靶特征方面，DCIS-I组微钙化伴肿物及结构扭曲所占比例显著高于DCIS-I组（均P＜0.05），这与伴浸润成分的DCIS更多地表现为可触及肿物互为印证，分析原因可能为伴浸润成分的DCIS侵袭能力强于单纯DCIS，通过微环境改变等方式影响周围组织，使其更易出现肿物及结构紊乱等异常改变［17］。另外，DCIS-I组常规超声下肿物直径及BIRADS分类均高于单纯DCIS组（均P＜0.05），与既往研究［18］结果一致。

进一步的多因素Logistic回归分析提示，HER-2、ER、PR、单纯微钙化、结构扭曲及BI-RADS分类是鉴别DCIS伴浸润成分的混杂因素；病理等级、微钙化伴肿物、肿瘤直径及SWV为鉴别DCIS伴浸润成分的独立影响因素，提示当DCIS在超声表现为直径较大、SWV较高、在钼靶中表现出微钙化伴肿物，其伴浸润成分的可能性较高，当病理等级显示为中级或高级时则提示DCIS伴浸润成分的可能性较大。在鉴别DCIS伴浸润成分方面，ROC曲线提示SWV鉴别DCIS伴浸润成分的AUC（0.826）高于其他指标（0.710、0.728、0.616），而联合诊断模型鉴别DCIS伴浸润成分的AUC最高（0.923）。说明ARFI鉴别DCIS伴浸润成分的准确性优于钼靶、常规超声及病理分级，而联合超声、钼靶及病理等级可提升鉴别DCIS伴浸润成分的诊断效能，为临床基于个体情况及时调整治疗方案提供了理论依据。

综上所述，ARFI鉴别DCIS伴浸润成分的诊断效能优于常规超声、钼靶及病理等级，四者联合可进一步提升鉴别DCIS伴浸润成分的诊断效能。但本研究为单中心研究，后期需前瞻性、多中心联合研究进一步验证。