对一例重症肺炎伴免疫缺陷患者的药学服务

杜 宁，钱 跹，陈尔真，何 娟，卞晓岚*

(1.齐齐哈尔市第一医院药学部，黑龙江齐齐哈尔 161000；2.上海市宝山区罗店医院药剂科，上海 201908；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室，上海 200025；4.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

重症肺炎是临床常见的危急重症，免疫抑制患者并发肺部感染是常见的感染类型，机会致病菌发病率高，细菌、真菌、病毒、寄生虫导致的感染均有可能发生，并且病情危重。因此，对免疫抑制患者肺部感染早期诊断，及时、正确而充分的抗感染治疗对提高疗效、改善预后有重要作用。上海交通大学医学院附属瑞金医院收治1例因呼吸困难就诊的患者，肺部影像学改变，考虑重症社区获得性肺炎可能。患者因特发性血小板减少性紫癜长期服用糖皮质激素，处于免疫抑制状态，入院13 d后病原学检查示土曲霉和耶氏肺孢子虫混合感染。临床药师全程参与患者的药物治疗过程，包括初始经验治疗方案制订，初始治疗失败且无病原学结果时患者的重新评估以及治疗方案的调整。本文将该患者的药学服务过程做一分享，为免疫缺陷患者机会致病菌感染的诊治提供参考。

1 病例资料

患者，男，51岁，身高168 cm，体重75 kg。因“乏力1个月，活动后气喘12 d，呼吸困难12 h”入院。患者于2018年10月开始无明显诱因出现乏力，未检查治疗。2018年10月26-27日，患者腹泻2 d，每天10余次，2018-10-27出现无尿，至上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊。查血肌酐260 μmol/L，考虑肾前性肾衰，予以补液治疗后腹泻停止，尿量增加，肌酐恢复正常。之后，患者仍有乏力症状并加重，步行气喘，无心慌、胸痛、发热症状，进食量减少。2018-11-07凌晨患者呼吸困难加重，伴咳嗽、冷汗，咳少量白色黏痰，无畏寒发热、胸闷胸痛、头晕乏力、恶心呕吐、腹痛腹泻等其他不适，遂至本院急诊就诊，即时测经皮血氧饱和度为88%，血压135/88 mm Hg，心率161次/min，呼吸40次/min，查血气分析示：酸碱度(pH值)7.53，氧分压(PaO2)6.9 kPa，二氧化碳分压(PaCO2)4.31 kPa，剩余碱(BE)4.0 mmol/L，乳酸2.88 mmol/L，C-反应蛋白(CRP)156 mg/L，血常规示：白细胞计数(WBC)11.85×109/L，中性粒细胞占比(N)0.930，血小板计数193×109/L，血钠、血钙稍偏低，血钾正常，肝肾功能、降钙素原(PCT)、B型脑利钠肽前体(Pro-BNP)、心肌蛋白、凝血功能未见明显异常，胸部CT示两肺感染可能，左肺尖后壁空洞，两侧胸膜肥厚，心影增大，心包稍增厚，腹盆CT正常，考虑呼吸衰竭、肺部感染可能，予高流量吸氧，抗感染、平喘、补液等对症支持治疗，症状略有缓解，拟以“急性呼吸衰竭、重症肺炎、特发性血小板减少性紫癜、电解质代谢紊乱(低钠血症、低钾血症)”收治重症监护病房(ICU)。患者4年前发现双侧颈动脉粥样硬化，予阿司匹林(100 mg，qd，po，2017年10月停药)和瑞舒伐他汀(10 mg，qn，po)，否认高血压、糖尿病、心脏病等其他慢性疾病史；吸烟20年，每天10支，戒烟1年，偶尔饮酒；于2018年8月诊断为特发性血小板减少性紫癜，予醋酸泼尼松75 mg，qd，po，2018-10-26醋酸泼尼松减量至50 mg，qd，po。

2 治疗经过

患者入院后，诊断为：(1)急性呼吸衰竭；(2)重症肺炎；(3)特发性血小板减少性紫癜；(4)电解质代谢紊乱(低钠血症、低钙血症)。留取痰、咽拭子、血液等样本进行微生物学培养。患者的血氧饱和度持续下降，呼吸衰竭不能缓解，行气管插管，呼吸机辅助通气。经验性给予亚胺培南西司他丁、莫西沙星、氟康唑抗感染治疗，同时给予适当扩容，积极疏通肠道，予以低分子肝素抗凝对症支持治疗。患者住ICU期间重要治疗信息及治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间重要临床信息及治疗时间轴

3 分析和讨论

3.1 初始治疗方案的制订 该患者入院诊断之一为重症肺炎，考虑为社区获得性。目前，流行病学调查结果显示，肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的重要致病原，其他常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》，有基础疾病且需入住ICU的患者推荐以青霉素类/酶抑制剂复合物、第三代头孢菌素或酶抑制剂的复合物、碳青霉烯类联合大环内酯类或喹诺酮类药物治疗。我国大环内酯类抗生素对肺炎链球菌和支原体的耐药率较高，这一点与欧美国家有所区别，因此喹诺酮类药物治疗更有优势[1]。有研究显示，在肺部感染的治疗中，莫西沙星较左氧氟沙星有更高的组织分布浓度及更低的最小抑菌浓度(MIC)值[2]。有分析指出，莫西沙星(400 mg，q24 h)或左氧氟沙星(750 mg，q24 h)较左氧氟沙星(500 mg，q24 h)更有利于达到药动学的目标值[2-3]。因此，推荐患者使用亚胺培南西司他丁联合莫西沙星进行治疗。该患者长期服用醋酸泼尼松，免疫功能低下，肺部感染的病原体可能比较广泛，真菌、病毒、寄生虫等感染均不能排除，且左肺尖可见一后壁空洞，直径约1.7 cm，可能为结核空洞或真菌病灶，不能排除曲霉菌感染，故选用氟康唑经验性抗真菌治疗有待商榷，拟进一步完善病原学检查。最终调整患者的抗感染治疗方案为：亚胺培南西司他丁500 mg，q6 h+莫西沙星400 mg，qd+氟康唑400 mg，qd。用药期间监测患者心功能。

3.2 治疗方案的调整及优化 经验性使用亚胺培南西司他丁、莫西沙星、氟康唑抗感染治疗5 d后，患者的临床症状及相关实验室指标均无好转，初始治疗失败。初始治疗方案覆盖了社区获得性重症肺炎常见病原菌，用药剂量和用药频次均已优化，治疗5 d无效，考虑是否为特殊病原体引起的感染。临床药师建议停药，重新评估患者的病情。

患者入院时病原学检查结果均为阴性，但肺部影像学表现为重症肺炎伴间质改变和空洞样改变，免疫抑制状态， 因此需重点考虑曲霉菌和耶氏肺孢子虫感染。影像学上，肺曲霉菌感染通常表现为单个或多个结节；支气管周围浸润；结节周围环绕磨玻璃浸润样密度影(晕轮征)以及新月征。耶氏肺孢子虫肺炎典型的影像学表现包括大叶浸润，单个或多个结节，肺囊肿。结合患者的临床症状及影像学特征，考虑曲霉菌和耶氏肺孢子虫感染可能性大，首选伏立康唑和甲氧苄氨嘧啶磺胺甲唑(TMP-SMX)进行抗感染治疗。伏立康唑和TMP-SMX均具有肝、肾毒性，应密切关注患者的肝肾功能及尿量，必要时可予碳酸氢钠注射液碱化尿液。

3.3 侵袭性曲霉菌肺炎治疗方案的优化 患者入院第13天，血GM试验结果为阳性，为2.506。同时，肺泡灌洗液二代测序提示土曲霉和耶氏肺孢子虫阳性。

曲霉病是指由曲霉属菌种引起的变态反应支气管病、曲霉菌支气管炎及侵袭性/播散性曲霉菌病。研究发现，曲霉病由烟曲霉复合体引起的感染占67%，黄曲霉引起的感染占13%，黑曲霉引起的感染占9%，土曲霉引起的感染占7%，其感染的风险因素有中性粒细胞减少症、器官移植、肿瘤、使用免疫抑制剂、获得性免疫缺陷综合征等[4]。

初始治疗考虑曲霉菌种类很重要，例如土曲霉对两性霉素B在体内及体外均有抗性[5]。目前，土曲霉对两性霉素B的耐药机制尚不清楚。临床研究推荐首选伏立康唑治疗，也有研究推荐伏立康唑与棘白菌素类联合治疗，但缺乏大样本数据支持[6]。伏立康唑可用于静脉和口服给药。静脉注射：负荷剂量6 mg/kg，q12 h，维持剂量4 mg/kg，q12 h。当患者能够口服药物时，考虑口服给药，200 mg，q12 h；疾病进展中的患者可增至4 mg/kg，q12 h或300 mg，q12 h。卡泊芬净：负荷剂量70 mg/d，维持剂量50 mg/d，静脉注射。联合治疗常用于初始治疗方案无效的患者的挽救治疗。该患者提示土曲霉感染，推荐选用伏立康唑口服制剂单药治疗，主要原因如下。首先，患者有胸腔积液，肺部渗出，需要严格控制液体入量；其次，患者入院前10 d曾发生急性肾功能不全，予以补液扩容等治疗后好转，而伏立康唑注射剂中的辅料β-环糊精容易沉积于肾脏，造成肾损伤；第三，目前患者肠道功能正常，具有口服给药的条件；第四，伏立康唑片口服吸收迅速而完全，给药后1～2 h达血药峰浓度，口服后绝对生物利用度约为96%。综合以上因素，该患者选择口服伏立康唑，首剂400 mg，维持剂量200 mg，q12 h。伏立康唑呈现非线性的体内药物暴露-药效关系，研究发现伏立康唑常规给药方案(200 mg，q12 h)的谷浓度达标率仅为37%，而高剂量给药方案(300 mg，q12 h)的达标率也仅提高到51%[7]。因此，治疗期间需密切观察患者用药后的疗效，建议监测血药谷浓度。治疗第5天及之后4～6周，每周监测血药浓度，以实现目标谷浓度>2 mg/L并且<5 mg/L。建议治疗的最短持续时间为6～12周，对于免疫抑制患者，可能持续数月至数年。用药疗程>28 d时，应注意监测患者的视觉功能、血电解质、肝功能和肾功能。伏立康唑对肝功能的损害与CYP2C19基因多态性密切相关，但对于不同人群影响程度不同。

3.4 耶氏肺孢子虫治疗方案的优化 肺孢子虫肺炎(Pneumocystispneumonia，PCP)是一种可能威胁生命的感染，常发生在免疫功能低下的患者中，CD4计数低的艾滋病病毒(HIV)感染患者患病率最高，其他重大感染风险因素包括造血细胞和实体器官移植，癌症，接受糖皮质激素、化疗药物和其他免疫抑制剂治疗。

TMP-SMX是无HIV感染患者中任何严重程度的PCP的一线治疗药物。对于肾功能正常的患者，TMP-SMX剂量为15～20 mg/kg，每日分3次或4次静脉或口服给药。对于过敏患者，建议在理想情况下进行脱敏，然后给予TMP-SMX，因为目前TMP-SMX是PCP最有效的治疗药物。对于不耐受TMP-SMX的PCP患者，可选用卡泊芬净进行治疗。该患者最终选用TMP-SMX 0.96 g，q8 h，po，建议疗程为21 d。完成这一治疗过程后，应继续接受小剂量的抗菌药物治疗，以防止复发。用药期间需关注患者是否出现皮疹等过敏反应。同时，TMP-SMX与伏立康唑均有肝脏损害，用药期间应监测患者的肝功能；TMP-SMX亦具有肾毒性，可发生结晶尿、管型尿或血尿，服药期间应多饮水，保持高尿流量，必要时可应用碳酸氢钠碱化尿液。

3.5 卡泊芬净在曲霉菌和耶氏肺孢子虫感染中的地位 卡泊芬净属于棘白菌素类药物，在治疗曲霉菌感染方面常用于标准治疗方案无效或不能耐受患者的挽救治疗。有回顾性研究评估了造血干细胞移植后曲霉菌感染患者，单独应用伏立康唑以及接受伏立康唑联合卡泊芬净治疗的疗效，结果显示联合治疗与单药治疗患者的临床结局无显著性差异[8]。目前，联合治疗方案仍不是一线治疗方案。卡泊芬净可抑制耶氏肺孢子虫细胞壁中的β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，发挥抗菌作用。研究显示，卡泊芬净联合TMP-SMX治疗PCP，疗效更确切，可用于重症PCP患者[9]。但目前临床研究数据仍不足，各大指南未明确推荐将卡泊芬净用于治疗PCP。

该患者接受伏立康唑联合TMP-SMX治疗，临床症状明显好转，实验室指标逐渐恢复，表明治疗方案有效；曲霉菌和PCP感染治疗疗程长，伏立康唑和TPM-SMX均具有肝毒性，TMP-SMX还有肾毒性，若联合应用卡泊芬净容易增加肝毒性及其他不良反应风险，因此未联合使用卡泊芬净治疗感染。

4 小 结

目前，临床接受免疫抑制剂治疗的患者数量持续增长，在重症社区获得性肺炎患者中，侵袭性曲霉菌肺炎和PCP发病率持续增加。本文探讨了1例免疫缺陷合并重症肺炎患者的药物治疗过程，为临床此类患者的治疗提供了经验及药学服务切入点。ICU的专科临床药师需要不断学习，将临床医学和药学专业知识结合，关注药物选择、疗效、用药监护等，及时总结分析，在临床治疗团队中发挥更重要的作用。