醒脑开窍针法联合依达拉奉治疗急性脑出血的疗效观察及对血清OPN、CGRP水平的影响

王爱丽,王雪,朱太卿

（河南中医药大学郑州人民医院,郑州 450002）

急性脑出血为神经内科常见危重急症,具有起病急、高致残与致死率等特点,严重威胁健康[1-2]。生命体征较稳定、出血量不多的急性脑出血患者常采取内科保守治疗,以脱水降颅压、改善脑循环、维持水电解质平衡等常规治疗为主,虽可减轻患者病情,但整体效果不佳。依达拉奉为自由基清除剂,能保护神经元细胞,减轻炎症与氧化应激反应,同时缓解神经功能损伤[3]。近年来,中医辅助治疗脑出血逐渐受到临床重视,针刺是中医外治方法之一,针刺应用于急性期脑出血患者可减轻患者神经功能损伤,并可提高疗效[4]。相关研究报道,骨桥蛋白（osteopontin, OPN）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）在急性脑出血发生、进展中具有重要作用,可作为评价病情、预后的重要生物学指标[5-6]。基于此,本研究通过随机对照试验观察醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗急性脑出血的临床疗效及其对血清 OPN、CGRP水平的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年2月郑州人民医院就诊的急性脑出血患者 114例,采用随机数字表法分为联合组、对照A组和对照B组,每组38例。3组一般资料（性别、年龄、发病时间、出血量、出血部位、合并症）比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性,详见表1。本研究经郑州人民医院伦理委员会批准（伦理批号20200108）。

表1 3组一般资料比较

1.2 诊断标准

符合《中国脑出血诊治指南（2014）》[7]中急性脑出血有关诊断标准,且经头颅CT检查确诊。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②发病时间＜24 h;③格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）评分＞7分;④患者家属知晓本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并肝、肾、心等脏器功能严重异常者;②合并恶性肿瘤、传染性疾病者;③需采取外科手术治疗者;④继发性脑出血者;⑤合并造血系统、精神系统、免疫系统疾病者;⑥哺乳、妊娠期者;⑦存在针刺禁忌或对依达拉奉过敏者。

2 治疗方法

3组均予以吸氧、脱水降颅压、改善脑循环、镇静、控制血压与血糖、维持水电解质平衡的常规治疗。

2.1 对照A组

予依达拉奉（吉林省博大制药股份有限公司,国药准字H20070051）注射液30 mg溶于100 mL生理盐水中,静脉滴注,每日2次。连续治疗2周。

2.2 对照B组

予醒脑开窍针刺治疗。主穴取双侧三阴交、内关及水沟;配穴取双侧合谷、委中、尺泽和极泉。穴位处皮肤常规消毒后,用一次性无菌针灸针对穴位进行针刺。先直刺两侧内关,深度0.3～0.5寸,采取雀啄泻法,以微微流泪或眼球湿润为宜;再刺三阴交,沿着胫骨内侧缘和皮肤呈45°角进针约1.0～1.5寸,采取提插补法,至下肢抽动 3次;斜刺水沟,朝鼻中隔方向进针0.3～0.5寸,采取重雀啄法,以微微流泪或眼球湿润为宜;直刺极泉,于原穴位置下方1寸心经上选取穴位,进针1.0～1.5寸,采取提插泻法,直至上肢抽动3次;直刺尺泽穴,屈肘呈120°,进针约1.0寸,采取提插泻法,至前臂、手指抽动3次;直刺委中穴,仰卧直腿抬高,于原穴位置朝大腿方向向上移动1.0寸膀胱经上取穴,进针1.5寸,采取提插泻法,至下肢抽动3次;针刺合谷时针向三间处,用提插泻法,至食指抽动3次。得气后留针0.5 h,每日1次,连续治疗5 d后休息2 d。连续治疗2周。

2.3 联合组

予以醒脑开窍针刺联合依达拉奉治疗。醒脑开窍针刺的取穴与操作方法同对照 B组,依达拉奉治疗方法与剂量同对照A组。连续治疗2周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 实验室指标

分别于治疗前后采集两组患者5 mL晨起时空腹静脉血,以3000 r/min转速离心10 min,提取上清液,放置于-80 ℃冰箱内冻存待检。采用免疫散射比浊法检测血清超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）水平,电化学发光法测定血清白细胞介素（interleukin, IL）-1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α水平,硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平,黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）水平,酶联免疫吸附法测定血清OPN、CGRP水平。检测试剂盒均购于北京易科攀博生物科技有限公司,并严格按试剂盒说明书执行。

3.1.2 神经功能缺损程度

治疗前后分别采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）[8]评估,总分0～45分,总分越低缺损程度越轻。

3.1.3 昏迷程度

治疗前后分别采用GCS量表[9]评价,总分3～15分,总分越低昏迷程度越严重。

3.1.4 日常生活能力

治疗前后分别采用日常生活活动能力量表（Barthel index, BI）[10]评定,总分 0～100 分,总分越低日常生活能力越差。

3.1.5 脑血流动力学

治疗前后分别采用经颅多普勒血流分析仪（北京欧瑞瑞鑫科技发展有限公司,Ory9900）检测两组平均血流速度（Vm）、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）水平。

3.2 疗效标准[11]

基本痊愈：NIHSS评分降低≥91%,病残等级0级。

显效：NIHSS评分下降46%～90%,病残等级Ⅰ～Ⅲ级。

有效：NIHSS评分下降18%～45%。

无效：NIHSS评分下降＜18%。

总有效率＝[（基本痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总例数]×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行数据统计处理。符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差表示,多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用SNK-q检验。计数资料组间比较采用卡方检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 3组临床疗效比较

治疗后,联合组总有效率为94.7%,高于对照A组、对照B组的76.3%、73.7%,差异具有统计学意义（χ2＝6.654,P＝0.036＜0.05）。详见表 2。

表2 两组临床疗效比较 （例）

3.4.2 3组NIHSS、GCS、BI评分比较

3组治疗前NIHSS、GCS、BI评分比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,3组 NIHSS评分较治疗前降低（P＜0.05）,且联合组低于对照A组和B组（P＜0.05）;3 组 GCS、BI 评分较治疗前升高（P＜0.05）,且联合组高于对照A组和B组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组NIHSS、GCS、BI评分比较（每组38例）（±s,分）

表3 两组NIHSS、GCS、BI评分比较（每组38例）（±s,分）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

时间 组别 NIHSS评分 GCS评分 BI评分治疗前联合组 18.29±2.83 10.27±2.49 23.86±4.97对照A组 17.58±3.04 10.59±2.65 24.63±5.48对照A组 17.96±3.25 10.38±2.23 24.09±4.56 F值 0.517 0.166 0.236 P值 0.598 0.848 0.790治疗后联合组 7.83±1.261） 14.06±0.821） 56.58±7.041）对照A组 10.06±1.471） 12.87±1.601） 50.49±6.131）对照A组 12.64±1.821） 12.26±1.841） 48.75±5.801）F值 93.549 14.436 15.955 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3.4.3 两组脑血流动力学比较

3组治疗前Vm、PI、RI比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,3组Vm、PI水平均较治疗前提高（P＜0.05）,且联合组高于对照 A 组和 B 组（P＜0.05）;3组RI水平较治疗前降低（P＜0.05）,且联合组低于对照A组和B组（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组脑血流动力学比较（每组38例） （±s）

表4 两组脑血流动力学比较（每组38例） （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

时间 组别 Vm（cm/s） PI RI治疗前联合组 39.71±5.85 1.10±0.15 1.64±0.21对照A组 40.60±5.26 1.13±0.12 1.60±0.19对照A组 40.05±5.49 1.11±0.14 1.62±0.17 F值 0.250 0.471 0.418 P值 0.779 0.626 0.659治疗后联合组 48.62±6.271） 1.38±0.191） 1.26±0.111）对照A组 45.09±5.831） 1.27±0.171） 1.35±0.131）对照A组 43.76±5.711） 1.22±0.161） 1.43±0.151）F值 6.790 8.431 16.012 P值 0.002 ＜0.001 ＜0.001

3.4.4 两组血清氧化应激指标比较

3组治疗前血清MDA、SOD水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,3组血清MDA水平较治疗前降低（P＜0.05）,且联合组低于对照A组和B组（P＜0.05）;3组血清 SOD水平较治疗前升高（P＜0.05）,且联合组高于对照A组和B组（P＜0.05）。详见表5。

表5 两组血清氧化应激指标比较（每组38例） （±s）

表5 两组血清氧化应激指标比较（每组38例） （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

时间 组别 MDA（mmol/L） SOD（U/mL）治疗前联合组 9.76±1.92 73.84±5.29对照A组 9.58±2.07 74.70±5.02对照A组 9.64±1.98 74.16±4.81 F值 0.081 0.282 P值 0.923 0.755治疗后联合组 6.19±1.251） 105.12±6.041）对照 A 组 7.32±1.411） 91.96±5.701）对照 A 组 8.06±1.671） 86.48±5.391）F值 15.949 106.736 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.5 两组血清OPN、CGRP水平比较

3组治疗前血清OPN、CGRP水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,3组血清OPN水平较治疗前降低（P＜0.05）,且联合组低于对照A组和B组（P＜0.05）;3组血清CGRP水平较治疗前升高（P＜0.05）,且联合组高于对照A组和B组（P＜0.05）。详见表6。

表6 两组血清OPN、CGRP水平比较（每组38例） （±s）

表6 两组血清OPN、CGRP水平比较（每组38例） （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

时间 组别 OPN（ng/mL） CGRP（pg/mL）治疗前联合组 8.03±1.49 38.07±10.39对照A组 7.72±1.26 39.25±11.60对照A组 7.85±1.37 38.74±10.52 F值 0.486 0.113 P值 0.616 0.893治疗后联合组 5.58±1.031） 74.02±14.731）对照 A 组 6.64±1.181） 65.18±12.921）对照 A 组 7.12±1.271） 62.98±11.851）F值 17.409 7.424 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.6 两组血清炎症因子水平比较

3组治疗前血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,3组血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均较治疗前明显降低（P＜0.05）,且联合组显著低于对照A组和B组（P＜0.05）。详见表7。

表7 两组血清炎症因子水平比较（每组38例） （±s）

表7 两组血清炎症因子水平比较（每组38例） （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

时间 组别 hs-CRP（mg/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（ng/L）治疗前联合组 39.27±5.13 279.43±31.21 129.62±12.83对照A组 38.52±4.26 276.26±29.08 127.45±13.41对照A组 38.39±4.80 278.05±30.14 128.36±14.02 F值 0.381 0.106 0.250 P值 0.684 0.900 0.779治疗后联合组 7.36±1.891） 214.02±22.861） 106.40±7.291）对照 A 组 11.35±2.081） 237.28±26.491） 113.31±8.681）对照 A 组 13.41±2.321） 249.93±25.051） 115.57±9.151）F值 81.211 20.424 12.261 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

4 讨论

急性脑出血引起脑损害为一种复杂的病理过程,脑出血可造成颅内血肿,血肿占位可压迫附近脑组织,导致脑血流动力学障碍,脑血管血流量降低,致使黄嘌呤反应体系激活,生成大量自由基,促使颅内水肿产生,引起全身炎症反应,致使患者病情恶化[12-14]。如何有效减轻炎症与氧化应激反应、改善脑血流动力学、减轻脑损伤为疾病治疗关键。

依达拉奉相对分子质量小,易于穿过血脑屏障,清除脑组织中高细胞毒性羟自由基,降低 Caspase-3等促细胞凋亡基因水平与MDA活性度,减轻脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞氧化损伤,改善血液循环,防止迟发性神经元凋亡,降低神经功能损伤程度,保护受损脑组织;且其可降低黄嘌呤氧化酶活性度,抑制白三烯等炎性介质表达,阻断炎症级联反应,缓解脑血肿,减轻患者病情[15]。刘志华等[16]研究指出,单独应用依达拉奉治疗急性脑出血的总有效率为72.3%。本研究结果中,单独应用依达拉奉治疗急性脑出血的总有效率为76.3%,与上述研究相近。提示单独应用依达拉奉治疗疗效尚可,但仍有进一步提升空间。

中医学理论认为,急性脑出血属中医学“中风”“卒中”范畴,根本病机为“窍闭神匿、神不导气”,使元神无所附,肢无所用,在治疗时应遵循醒脑开窍的基本法则[17]。黄彩凤等[18]研究指出,应用醒脑开窍针刺法辅助治疗脑出血可促进患者神经功能恢复,提高疗效。本研究发现,应用醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗急性脑出血患者总有效率达 94.7%,且治疗后患者脑血流动力学情况、日常生活能力改善更明显,神经功能缺损与昏迷程度减轻更显著。分析其原因在于,醒脑开窍针刺法选穴中以“启闭开窍”改善脑功能穴位为主,疏通经络穴位为辅,其中水沟穴属督脉穴位,手足阳明交会处,针刺督脉可健脑安神、开窍启闭;内关为八脉交会穴,与阴维脉相通,针刺可疏通气血、养心安神;三阴交为少阴、厥阴、太阴交会处,针刺可益肾养肝、生髓,促进大脑生理功能恢复;同时,针刺委中、尺泽、极泉3个配穴可疏通经络,最终起到醒脑开窍作用,促进患者病情恢复。现代研究也指出,醒脑开窍针刺法能激发血管自身调节作用,减轻脑血管异常收缩痉挛,促进脑部血管扩张,调节脑血流动力学,改善脑血液循环;且能加速脑组织与血一氧化氮生成,增强SOD活性度,缓解自由基损伤,减轻炎症反应,抑制脑细胞凋亡、坏死,改善大脑神经功能[19]。

此外,MDA、SOD均为重要氧化应激指标,其中MDA为氧化终端产物,与机体氧化应激程度呈正相关,表达增高可加速胺类氧化代谢,造成神经功能损伤;SOD为抗氧化酶,可清除机体内自由基,防止细胞受到自由基损伤[20]。hs-CRP、IL-1β、TNF-α均为重要炎症因子,表达高低与机体炎症反应严重程度呈相关,表达增高可加重颅内血肿,加剧神经损伤[21-22]。本研究发现,应用醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗后患者血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α、MDA降低,血清SOD水平提高更显著。表明应用醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗可更有效减轻机体炎症与氧化应激反应。分析原因可能与醒脑开窍针刺法、依达拉奉均可起到抗炎、抗氧化作用,结合使用可起到协同增效作用有关。CGRP为具有较强血管活性的神经多肽,在产生脑出血后,血肿占位造成脑组织损伤,神经血管对CGRP分泌作用减弱,且下丘脑-垂体-甲状腺轴也遭受损伤,致使CGRP生成明显减少,且其表达与脑出血病情密切相关[23]。OPN为非胶原性骨基质糖蛋白之一,可参与骨基质矿化及吸收过程,高表达可起到抗炎、抗氧化作用,且能促进神经母细胞增殖及迁移,加速神经再生,在脑出血发生后表达可代偿性增高[24]。由本研究可知,应用醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗后血清CGRP水平提高、OPN水平降低更明显。提示应用醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗可调节血清OPN、CGRP水平,亦从侧面证实该方案治疗有效性。分析原因可能与采取醒脑开窍针刺法、依达拉奉联合治疗后脑血肿、脑血管功能显著改善、炎性反应显著减轻有关,但具体机制仍需进一步分析。

综上,醒脑开窍针刺法联合依达拉奉治疗急性脑出血可改善患者脑血流动力学,减轻炎症与氧化应激反应,调节血清OPN、CGRP水平,缓解神经功能缺损与昏迷程度,提升日常生活能力,疗效优于单纯醒脑开窍针刺或依达拉奉的治疗。