全身型重症肌无力的临床和电生理特点分析

曾文双， 林慧婷， 李黎娜， 褚晓凡， 蔡继福， 肖海兵

重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)是一种自身抗体介导的神经-肌肉接头疾病，按其肌无力分布范围可以分为全身型和眼肌型，而后者多数在疾病发展过程中，最终进展为全身型，故全身型MG在整个MG群体中占据了较多的比率。同时，全身型MG在临床表现和治疗反应上异质性较高，这对全身型MG的临床诊疗带来了较大的困扰。近年来，根据其临床特征及抗体结果，国际上将全身型MG进一步分为乙酰胆碱受体(Acetylcholine receptor，AchR)抗体阳性早发型(起病年龄小于50岁)、AchR抗体阳性晚发型(起病年龄大于50岁)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(Muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK)抗体阳性型、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(Low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4)抗体阳性型、胸腺瘤型和抗体阴性型[1]。准确的分型诊断和病情评估是全身型MG选取恰当的治疗措施并使患者获益的基石，而重复神经电刺激(Repetitive nerve stimulation，RNS)作为MG诊断的重要手段，也可能在全身型MG分型诊断和病情评估过程中具有潜在的价值。故本研究拟对不同亚型全身型MG的临床特征和RNS结果进行比较，分析RNS结果与全身型MG疾病严重程度之间的关系，为进一步拓展全身型MG分型诊断和病情评估的方法作出初步的探索。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，收集2016年7月至2020年7月香港大学深圳医院神经内科就诊或住院的全身型MG患者。结果101例全身型MG患者纳入研究，其中早发AchR抗体阳性全身型52例(51.5%)、晚发AchR抗体阳性全身型23例(22.8%)、胸腺瘤型22例(21.8%)、MuSK抗体阳性型4例(4.0%)。

1.2 纳入标准 (1)骨骼肌波动性无力和病态易疲劳；(2)累及眼外肌和眼轮匝肌以外的肌肉；(3)就诊时尚未接受免疫治疗；(4)AchR抗体或Musk抗体阳性；(5)重复神经电刺激阳性；(6)新斯的明试验阳性，其中(4)、(5)、(6)条至少具备其一。

1.3 排除标准 除外Lambert-Eaton肌无力综合征、先天性肌无力综合征和肉毒毒素中毒等其它神经肌肉接头疾病。

1.4 资料收集 收集患者性别、起病年龄、病程、定量重症肌无力评分(Quantitative Myasthenia Gravis score，QMGs)和美国重症肌无力协会(MG Foundation America，MGFA)临床分级、AchR抗体滴度、重复神经电刺激和胸腺CT结果。

1.5 抗体检测 所有患者使用黄头采血管采集外周静脉血3 ml送广州欧蒙医学检验所，经ELISA法检测AchR抗体滴度，如抗体滴度>0.50 nmol/L，则认定为AchR抗体阳性；经ELISA法检测MuSK抗体滴度，如抗体滴度>0.05 nmol/L，且经CBA法定性为阳性，则认定为MuSK抗体阳性。

1.6 RNS检查 分别对面神经、副神经、尺神经进行3 Hz重复电刺激，每根神经连续刺激10次，通过表面电极在眼轮轧肌睑部、斜方肌、小指展肌获取CMAP，记录第四个CMAP较第一个CMAP的波幅下降比率，如波幅下降比率≥10%，则判定该肌肉RNS阳性，记录RNS阳性肌肉的分布范围、单块被检肌肉最大波幅下降比率和所有被检肌肉总波幅下降比率。

1.7 胸腺CT检查 由两位具有相关经验的影像科医生对胸腺CT结果进行独立判断，以确定是否合并胸腺瘤。

2 结 果

2.1 人口学和免疫学特点 52例早发AchR抗体阳性全身型MG患者中，女性37例(71.2%)，男性15例(28.8%)，起病年龄35.5(19.8)岁，病程6.0(11.8) m，AchR抗体滴度(8.9±4.6) nmol/L；23例晚发AchR抗体阳性全身型MG患者中，女性15例(65.2%)，男性8例(34.8%)，起病年龄61.0(10.0)岁，病程6.0(11.0) m，AchR抗体滴度(9.1±4.4) nmol/L；22例胸腺瘤型MG患者中，女性8例(36.4%)，男性14例(63.6%)，起病年龄46.0(21.8)岁，病程6.0(14.8) m，AchR抗体滴度(10.1±3.5) nmol/L；4例MuSK抗体阳性型MG患者中，女性2例(50%)，男性2例(50%)，起病年龄60.5(17.8)岁，病程3.5(8.0) m。非MuSK抗体阳性全身型MG中，女性患者所占比率具有显著差异，其中早发AchR抗体阳性全身型比例最高(χ2=8.08，P<0.05)，病程、AchR抗体滴度不具有显著差异(见表1)。

表1 非MuSK抗体阳性全身型MG的人口学和免疫学对照研究

2.2 QMGs和MGFA临床分级 52例早发AchR抗体阳性全身型MG患者中，QMGs(12.4±4.9)，MGFA临床分级Ⅱa级28例、Ⅱb级12例、Ⅲa级8例、Ⅲb级3例、Ⅳa级1例，其中中重度受累(临床分级为Ⅲ级或Ⅲ级以上)患者12例(23.1%)，呼吸肌/球部肌肉受累为主(临床分级为b级或Ⅴ级)患者15例(28.8%)；23例晚发AchR抗体阳性全身型MG患者中，QMGs(11.1±4.4)，MGFA临床分级Ⅱa级11例、Ⅱb级10例、Ⅲa级2例，其中中重度受累患者2例(8.7%)，呼吸肌/球部肌肉受累为主患者10例(43.5%)；22例胸腺瘤型MG患者中，QMGs13.8±5.6，MGFA临床分级Ⅱa级7例、Ⅱb级11例、Ⅲa级1例、Ⅲb级3例，其中中重度受累患者4例(18.2%)，呼吸肌/球部肌肉受累为主患者14例(63.6%)；4例MuSK抗体阳性型MG患者中，QMGs(12.5±7.1)，MGFA临床分级Ⅱa级1例、Ⅲb级1例、Ⅳb级1例、Ⅴ级1例，其中中重度受累患者3例(75%)，呼吸肌/球部肌肉受累为主患者3例(75%)。MuSK抗体阳性型MG中，中重度受累患者所占比率、呼吸肌/球部肌肉受累为主患者所占比率均较高；而非MuSK抗体阳性全身型MG中，呼吸肌/球部肌肉受累为主患者所占比率具有显著差异，其中胸腺瘤型比例最高(χ2=6.95，P<0.05)，QMG评分、中重度受累患者所占比率不具有显著差异(见表2)。

表2 非MuSK抗体阳性全身型MG的临床和电生理参数对照研究

2.3 RNS结果 52例早发AchR抗体阳性全身型MG患者中，被检肌肉RNS均为阳性为23例(44.2%)，最大波幅下降比率(35.8±16.3)%，总波幅下降比率(65.9±32.6)%；23例晚发AchR抗体阳性全身型MG患者中，被检肌肉RNS均为阳性为4例(17.4%)，最大波幅下降比率(28.9±14.6)%，总波幅下降比率(53.6±26.5)%；22例胸腺瘤型MG患者中，被检肌肉RNS均为阳性为5例(22.7%)，最大波幅下降比率(37.4±12.0)%，总波幅下降比率(65.7±22.9)%；4例MuSK抗体阳性型MG患者中，被检肌肉RNS均为阳性为0例(0%)，最大波幅下降比率(34.3±13.4)%，总波幅下降比率(62.8±32.1)%。MuSK抗体阳性型MG中，被检肌肉RNS均为阳性患者所占比率明显偏低；而非MuSK抗体阳性全身型MG中，被检肌肉RNS均为阳性患者所占比率具有显著差异，其中早发AchR抗体阳性全身型比率最高(χ2=6.55，P<0.05)，最大波幅下降比率、总波幅下降比率不具有显著差异(见表2)。

2.4 QMGs与AchR抗体滴度、RNS结果的相关性 97例非MuSK抗体阳性全身型MG中，QMGs(12.4±5.0)，AchR抗体滴度(9.2±4.3) nmol/L，RNS最大波幅下降比率(34.5±15.2)%，RNS总波幅下降比率(62.9±29.4)%，其中QMGs与RNS最大波幅下降比率(r=0.398，P<0.01)、RNS总波幅下降比率(r=0.433，P<0.01)呈明显正相关关系，QMGs与 AchR抗体滴度之间无明显相关性(见表3)。

表3 非MuSK抗体阳性全身型MG的QMG评分与AchR抗体滴度、RNS结果的相关分析

3 讨 论

在本研究的101例全身型MG患者中，早发AchR抗体阳性全身型占比51.5%，晚发AchR抗体阳性全身型占比22.8%，胸腺瘤型占比21.8%，MuSK抗体阳性型占比4.0%，与此前国内研究结果基本一致[2，3]，但与欧美国家存在一定差别。后者晚发AchR抗体阳性全身型占比较高，且MuSK抗体阳性型占比也高于国内，考虑与地域和人种差异有关[4，5]。非MuSK抗体阳性全身型MG中，性别构成比率也存在显著差别，其中早发AchR抗体阳性全身型MG女性患者所占比率较高，而胸腺瘤型MG男性患者所占比率较高，与之前国内外文献报道一致，考虑与其不同的发病机制有关[2，6，7]。

在97例非MuSK抗体阳性全身型MG患者中，呼吸肌/球部肌肉受累为主患者所占比率存在显著差异，其中胸腺瘤型MG比率最高，这提示胸腺瘤型MG更多和更早地累及呼吸肌/球部肌肉，与此前国外文献报道相符[7]。故而，临床上对于早期出现呼吸肌/球部肌肉受累的MG患者，需要更为仔细地筛查是否合并胸腺瘤；同时，对于胸腺瘤型MG患者，也需要更加关注呼吸肌/球部肌肉功能的评估，以便更为及时地做出治疗方式的调整。

在97例非MuSK抗体阳性全身型MG患者中，被检肌肉RNS均为阳性患者所占比率具有显著差异，其中早发AchR抗体阳性全身型MG比率最高；此前也有国外研究发现，早发型MG相对于晚发型MG具有更高的RNS阳性率，而AchR抗体阳性全身型较AchR抗体阴性全身型RNS阳性的比率更高[2，8]。上述结果显示，早发AchR抗体阳性全身型MG较其它亚型具有更高的RNS阳性率，其RNS阳性肌肉的分布范围也较其它亚型更为广泛，这提示RNS在早发AchR抗体阳性全身型MG的诊断过程中具有更高的临床价值；同时，对于RNS阳性肌肉分布范围较广泛的早发型MG患者，需要重点筛查是否AchR抗体阳性。

在97例非MuSK抗体阳性全身型MG患者中，QMGs与AchR抗体滴度之间无明显相关性，这与此前国外报道相符[8]。与之相反，QMGs与RNS最大波幅下降比率、RNS总波幅下降比率呈明显正相关关系，这与此前国外研究结果一致[9，10]，提示RNS结果可以用于全身型MG疾病严重程度的评估，其与临床评估相结合，能更为全面客观地评价全身型MG患者的肌肉受累和治疗改善情况，特别是对于临床评估配合欠佳的患者，RNS结果具有更大的优势。

在4例MuSK抗体阳性型MG患者中，相对于非MuSK抗体阳性型MG，中重度受累患者所占比率、呼吸肌/球部肌肉受累为主患者所占比率均较高，而被检肌肉RNS均为阳性患者所占比率较低，提示MuSK抗体阳性型MG病情进展更快，也更容易累及呼吸肌/球部肌肉，但RNS阳性率相对偏低，有国外研究报道选取肢体近端肌肉或面部肌肉检查，可以提高其RNS阳性率[5]。本研究MuSK抗体阳性型MG病例数量偏少，相关结论还需要后续进一步扩大病例数量予以验证。

综上所述，不同亚型全身型MG的人群分布、性别占比、主要受累肌肉、受累肌肉受累程度及分布范围均具有一定的差别，这在全身型MG的分型诊断方面具有很大的参考价值；RNS结果与全身型MG疾病严重程度具有高度相关性，提示RNS不仅可以用于全身型MG的临床诊断，在病情评估方面也具有重要临床价值，值得大力推广。