类风湿关节炎继发机化性肺炎患者临床特征分析

孙培培 王丽芳 向平超

1北京大学首钢医院呼吸与危重症医学科 100144;2北京大学首钢医院风湿免疫科100144

机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)是以肉芽组织栓子(Masson小体)为特征的组织学命名,其病理为由阻塞于呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡内的成纤维细胞,肌成纤维细胞、胶原和纤维蛋白渗出物组成[1-2]。OP病理确诊后,需要寻找病因。根据有无明确病因,OP分为隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)和继发性机化性肺炎(secondary organizing pneumonia,SOP)。OP可由感染、结缔组织疾病、恶性肿瘤、药物、炎症性肠病、实体器官移植、放疗、误吸等因素引起[3-6],有明确相关原因的定义为SOP。如无,则归为COP。

结缔组织疾病是引起OP的重要病因。间质性肺疾病是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)一项最常见的肺部并发症[7-8],并且是RA致死的首位原因[9]。由于诊断方法及研究人群不同,RA合并间质性肺疾病的发病率相关报道亦有不同,尽管很难确定间质性肺疾病确切的发病率,最近的研究表明RA患者具有明显临床表现的间质性疾病发生率为2%～10%[10-13],其中OP的发生率为1.9%～4.8%[14],与RA相关的其他类型肺间质性疾病相比,例如普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP),非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP),OP相对少见,且一般预后更好[15-16]。但在某些患者,也可能会出现病变的迅速进展甚至死亡[17]。OP的发生可能与RA本身的炎症过程、合并感染以及针对风湿性疾病进行治疗的药物等相关[18]。OP可以发生于RA疾病过程中的任何阶段,其与RA疾病活动性的关系尚不完全清楚。为研究RA继发OP的疾病过程及特点,我们对RA继发OP的18例患者进行了临床分析。

1 对象与方法

回顾性研究。选取2010年1月至2019年12月于北京大学首钢医院呼吸与危重症医学科和风湿免疫科住院诊治的RA患者进行分析。其中影像学提示有肺部间质受累的患者比例为36.6%,继发OP的比例为3.1%,对临床资料完整的RA继发OP的18例患者进行分析。诊断标准依据2013 ATS和ERS制订的诊断标准[19],OP的诊断需进行临床——影像——病理综合分析后确定。

纳入标准:(1)根据1987年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)RA的标准诊断或2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)RA的诊断标准,诊断为RA;(2)肺部病变经病理证实为OP;(3)如无病理,则具备典型OP影像学表现;(4)所有患者经有经验的免疫风湿科专家、呼吸科专家、病理科及影像科医师多学科讨论后决定。排除标准:(1)感染性OP;(2)已知职业、环境暴露或风湿病治疗之外的药物所致的机化性肺炎;(3)临床及影像资料不完整者。本研究经北京大学首钢医院伦理委员会(IRBK-2021-025-01)审核通过。

2 结果

2.1 一般情况 共18例患者,其中男6例(33.3%),女12例(66.7%),年龄范围为33～78岁,平均年龄(59.78±12.36)岁。其中3例(16.7%)患者OP发生于RA关节症状出现之前;3例(16.7%)与RA同时诊断。12例(66.6%)患者的OP发生于RA确诊后10个月至20年。

2.2 OP发生于RA之前 3例患者因呼吸道症状首诊于呼吸科,表现为发热、干咳及活动后气短,伴有乏力、食欲下降,查体肺部可闻及爆裂音,常规抗感染治疗效果不佳,血常规、降钙素原(procalcitonin,PCT)水平不高,ESR、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平均偏高,胸部CT提示沿支气管血管束和胸膜下分布的斑片状密度增高影,2例经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)检查诊断为OP,1例经皮肺组织穿刺活检诊断为OP。3例患者均对激素治疗敏感,经激素治疗后,症状及影像学均明显好转。这3例患者入院时类风湿因子(rheumatoid factor,RF)水平增高,且抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体阳性,但无关节疼痛症状,完善双手、腕、足部关节X线检查,未见关节炎证据,3例患者均不符合1987年ACR RA的诊断标准或2010年ACR/EULAR RA的诊断标准,未能诊断RA,建议患者出院后门诊密切随访,如果出现RA相关症状,需及时诊治。1例患者在激素减量的过程中出现RA关节疼痛症状,另2例患者分别在激素停用3个月及6个月时出现关节炎疼痛症状,3例患者最终均诊断为RA。3例患者详细情况见表1。

2.3 OP与RA同时诊断 3例患者OP与RA同时诊断。所有的患者起病同时具有呼吸道症状与多关节疼痛症状。此3例患者均具有明显的RA的活动,伴有抗CCP抗体阳性和RF水平的增高,伴有ESR、CRP水平增高。胸部CT提示双肺沿支气管血管束及胸膜下分布的磨玻璃影和实变影,伴有多关节影像学改变,最终,这些患者根据2010 ACR/EULAR RF的诊断标准诊断为RA。所有患者均没有感染或其他与OP相关的诱发因素,均对激素敏感,经治疗后呼吸道症状消失,胸部CT提示肺部病变明显吸收,同时加用甲氨蝶呤作为一线的抗类风湿药物,其中1例患者联合IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗。1例患者在激素减量至5个月时出现了肺部症状的复发,再次将激素加量治疗仍然有效。另2例患者治疗至激素停用后,均没有OP的复发。此3例患者的基本情况见表2。

2.4 OP发生于RA之后 12例患者在RA诊断之后,在疾病的治疗过程中发生了OP。发病时间为RA诊断之后10个月至20年,5例患者RA控制不佳(病例7～11),其中2例未规律服用药物治疗(病例8、9),疾病活动度较高,进展为肺部受累,经病理及临床诊断为OP,OP发生时伴有关节症状加重。另有7例患者类风湿病情得到控制,在药物减量的过程中出现了肺部并发症,诊断为OP,此7例患者中有3例患者出现肺部并发症时伴有RA症状的加重。12例患者中4例经TBLB诊断,5例经肺穿刺诊断,3例经临床诊断。治疗过程中均加用激素治疗,10例患者治疗效果较好,2例对激素不敏感,在激素基础上联合环磷酰胺进行治疗后病情缓解,1例单独激素治疗的患者在减量过程中出现复发,再次治疗有效。

12例患者的OP发生于RA治疗过程中,其中10例患者应用甲氨蝶呤单药或联合治疗控制病情,7例因病情稳定,药物逐渐减量过程中发生OP,3例伴有关节症状加重,且抗风湿药随着病情改善恢复加量,病情均好转,故考虑OP的发生与药物相关性不大。另3例患者为应用正常剂量药物过程中发生OP,1例为甲氨蝶呤联合托珠单抗,1例为甲氨蝶呤联合羟氯喹,1例单用甲氨蝶呤。第1例患者应用甲氨蝶呤10个月,OP发生于应用托珠单抗1周后,考虑托珠单抗引起可能性大,给予停用。后2例患者不能确定是否与甲氨蝶呤直接相关,遂均停用甲氨蝶呤,给予应用雷公藤和/或羟氯喹抗风湿治疗,后续疾病治疗过程中亦未应用甲氨蝶呤。具体信息见表3。

物药龙龙龙疗龙龙龙疗尼尼尼尼尼尼OP治泼泼泼泼泼泼甲甲甲OP治法生方刺OP发断穿间诊TBLB甲TBLB甲甲肺时月检检RF在的月月活之13个活后个6 18个肺镜肺断管抗镜诊气单管支珠气为疗托支为呤呤呤RF治蝶蝶蝶+法方TBLB TBLB刺;TBLB氨氨氨;TBLB断穿肽甲甲甲肽诊肺酸氨酸瓜氨环体瓜环CCP抗性性性体性性性CCP阳阳阳抗抗阳阳阳;CCP为;CCP为息子息子信因信因者湿者湿患风患(U/ml)抗风例RF类为例592.6 389.6 401.8类3(U/ml)516.9 632.5 712.6 3 RF为的的前;RF生;RF RA之原素发原时素PCT 0.058 0.089 0.139 0.078 0.158 0.126降钙钙降于生(μg/L)RA同发与1 OP;PCT为白;PCT为93 102 98(mm/1h)白蛋蛋ESR 92 95 88应2 OP应表反C表反(mg/L)ESR(mm/1h)PCT(μg/L)C CRP(mg/L)72 198 95;CRP为152 89 176胞;CRP为细胞白细白WBC(×109/L)4.6 8.3 3.9;WBC为4.1 5.2 6.1炎;WBC为节炎关WBC(×109/L)CRP节湿)关)湿龄年(岁5 1 49 70风类(岁风为龄55 58 43类为;RA年;RA别炎炎性女女男肺性别女女女肺化性性机化为机为者1 2 3 5 6患例例例:OP者4:OP病病病注患例例例病病病注胺胺OP的酰酰疗磷联对治环环针++素素素素素素素素素素素素激激激激激激激激激激激激RF间于时生的月OP发后年年年年年年年年之3 5 20年1 10个11年6 8 5 15年3 7检活肺法断断断镜方刺诊刺刺刺诊诊刺管断气诊TBLB穿床穿穿穿床床穿肺临TBLB TBLB肺肺肺TBLB临临肺支为肿型白的抗Ⅱ蛋;TBLB情物喹单喹藤人合原病药氯珠氯公组融素善湿钙改风羟托羟雷重子降础抗药药+++++因基呤用用呤呤呤呤呤呤呤呤呤死蝶律律蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶坏氨规规氨氨氨氨氨氨氨氨氨瘤甲未未甲甲甲甲甲甲甲甲甲;PCT为息胞信细白者PCT患(μg/L)0.115 0.046 0.048 0.056 0.278 0.169 0.358 0.089 0.672 0.156 0.046 0.058 12例;WBC为的WBC 8.3 7.1 6.8 5.4 6.2 3.1 5.6 4.7 6.6 7.2 5.8 4.2白后(×109/L)蛋应RA之CRP反(mg/L)68 86 98 59 67 C于165 102 203 129 109 112 261生OP时发;CRP为3 OP ESR(mm/1h)肽OP时92 69 76 98 99 62 68 90 78 76 69 78酸氨瓜表抗体OP时抗性性性性性性性性性性性性环CCP阳阳阳阳阳阳阳阳阳阳阳阳RF(U/ml);CCP为OP时597.9 682.0 624.8 806.4 595.8 462.8 406.5 478.9 415.8 366.5 389.7 339.5子因湿CRP风类础(mg/L)66 101 33 25 61 23 18 31 36 13 21 25为ESR基(mm/1h)基;RF炎础38 58 41 53 49 31 25 20 42 15 23 30节关体抗抗湿础性性性性性性性性性性性性风基CCP阳阳阳阳阳阳阳类为RF基(U/ml)础213.6 322.6 215.3 168.1 136.5 186.3 63.6阳102.2 86.1阳75.1阳55.3阳96.2阳;RA炎)肺龄(岁6 8年62 81 56 48 70 63 58 61 72 78 33性化别机性男男女为者7 8 9 10女11女12男13女14女15男16女17男18女:OP患例例例例例例例例例例例例注病病病病病病病病病病病病

2.5 18例患者临床特征分析

2.5.1 临床表现 主要呼吸道症状为干咳、呼吸困难、咳痰、胸痛;全身症状包括发热、乏力、食欲减退等;大多数患者肺部查体可闻及爆裂音。见表4。

表4 18例RF-OP患者的临床症状

2.5.2 影像学特征 影像学特征主要表现为双肺分布,以胸膜下和沿支气管血管束分布为主的斑片状实变影、磨玻璃影为主,2例患者病变表现为游走性,部分患者伴有线状或条索影改变,1例患者呈反晕征改变,胸腔积液,团块影及网格影未见,见表5,见图1。

图1 机化性肺炎典型胸部CT表现 A、B:双肺沿胸膜下分布的斑片状实变影;C:胸膜下磨玻璃影;D:沿支气管纹理束分布的斑片状实变影

表5 18例RA-OP的胸部影像学改变

2.5.3 肺功能 15例(83.3%)患者表现为限制性通气功能障碍,弥散功能降低,3例(16.7%)患者表现为混合型通气功能障碍,此3例患者合并慢性阻塞性气道疾病。

2.5.4 血气分析 2例(11.1%)患者血气分析正常,6例(33.3%)患者表现为Ⅰ型呼吸衰竭,10例(55.6%)患者表现为低氧血症。

2.5.5 确诊方法 8例(44.4%)经TBLB确诊,7例(38.9%)经皮肺组织穿刺活检确诊,3例(16.7%)结合典型的症状及肺部影像学表现,经临床诊断。

2.5.6 治疗 16例(88.9%)患者对激素敏感,应用激素治疗有效,2例(11.1%)发生于RA疾病过程中的患者经激素治疗效果不佳,联合环磷酰胺治疗后好转。18例患者中有2例(11.1%)在激素减量过程中复发,再次治疗仍有效。糖皮质激素的合适剂量以及疗程尚无定论,所有患者起始剂量为0.75～1 mg·kg-1·d-1,维持4～6周,然后逐渐减量,总疗程为6～12个月。

3 讨论

RA相关的间质性肺疾病表现为多种不同的组织学和影像学类型。最常见的UIP占40%～62%,NSIP占11%～38%[20-21]。OP是较少见的类型,所占比例能达到8%～11%[21-22]。继发于RA的OP与COP的临床表现无明显不同。发病时一般表现为类似感冒的非特异性症状[23],其他呼吸道症状包括咳嗽、咳痰及活动后气短等。观察18例患者OP的临床表现,均为上述典型临床表现,因症状不具有特异性,需除外感染,并结合影像学特点、病理诊断等进一步明确。OP的典型影像学特征为沿支气管血管束和胸膜下分布的实变影或磨玻璃影[24-25],研究表明,与COP相比,结缔组织疾病相关的OP易表现为更大程度的实质受累,尤其是实变,更少表现为沿支气管血管束分布[26]。

本研究显示,患者高分辨率CT表现为病变双肺分布为主,少数有游走性特点,主要沿支气管血管束或胸膜下分布的磨玻璃或实变影,实变影及混合密度影为主,以磨玻璃影为主略少,胸膜下为主分布略多于沿支气管血管束分布为主,有患者呈反晕征。尽管我们未能与COP的影像学进行比较分析,但根据相关文献报道,影像学表现基本符合典型OP特点。肺活检是COP诊断的金标准。大部分患者通过TBLB或经皮肺组织穿刺活检获得病理学诊断,有3例发生于RA之后的患者,因年龄较大,配合检查存在困难,结合典型影像学特征,除外感染性病变,给予临床诊断。在RA患者,如果有OP典型的症状或影像学表现则足以诊断OP[27-28]。如果对激素治疗反应不好,需及时行肺组织活检进一步明确病变性质。

OP可继发于RA疾病过程中的任何阶段,我们诊断3例发生于RA之前的OP患者,早于关节症状出现之前6～18个月。国外亦有OP发生于RA之前的病例报道,早于关节症状出现的时间为20 d～2年[29-32]。患者均以发热、干咳、气短等呼吸道症状为首要表现,查体肺部可闻及爆裂音,经常规抗感染治疗效果不佳,最终经肺组织活检诊断OP。这些患者均伴有RF和抗CCP抗体水平的增高,随着RA病变的出现,上述抗体水平较前明显增高,根据RA诊断指南诊断,本研究的3例患者均伴有RF和抗CCP抗体水平的增高,尽管部分患者发病初期没有关节症状,但由于抗CCP抗体较高的特异性,可以作为RA的一项重要的预测因子[33],并且抗CCP抗体和RF已经被纳入为2010 ACR/EULAR RA诊断标准的血清学标志物[34]。所以对于上述指标增高的患者,尽管没有关节炎的相关症状,仍需密切随访。Mori等[35]报道1例患者呼吸道症状与关节症状同时出现,伴有RF及抗CCP抗体水平的增高。本研究3例同时诊断的患者,呼吸道及关节症状均明显,亦伴有RF及抗CCP抗体水平增高,考虑为RA疾病的关节相关症状及关节外表现同时发生。对于发生于RA疾病过程中的OP,OP发生多数代表疾病的活动性[36],本研究发生于RA疾病过程中的12例患者,共有5例患者OP发生时伴有关节症状加重,同时RF及CRP、ESR较前明显增高,考虑与疾病活动度增加有关。而Okada等[37]研究发现,OP可以发生于RA的任何疾病阶段,与疾病活动相关性不大。故对OP的发生与RA活动性之间的相关性,仍需进一步研究探讨。

研究报道,在RA治疗过程中,人工合成的抗风湿药,包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、环磷酰胺等药物均能够导致OP[38-39]。亦有应用生物制剂导致OP的报道[40-41]。我们分析有3例不除外与药物相关,1例考虑与托珠单抗相关,2例不能除外与甲氨蝶呤相关,均停用药物,调整抗风湿药,并给予OP治疗后好转。所以对于发生于RA治疗过程中的肺间质性病变,需警惕药物相关性的可能。

COP对激素治疗反应较好,SOP与COP具有相似的治疗反应、复发率及病死率[42-43]。但是,亦有研究报道,结缔组织疾病相关的患者具有更高的复发率[44],结缔组织疾病相关的OP可能对激素的反应更差[26]。部分OP对激素治疗不敏感,可考虑应用环磷酰胺或环孢素A[45]。Ohe等[46]和Saviola等[47]研究报道,克拉霉素对于RA合并OP患者治疗有效,考虑与克拉霉素对RA和OP均有抗炎作用有关。18例OP患者,有2例发生于RA之后的患者对激素治疗不敏感,给予联合环磷酰胺治疗后吸收较好,其余患者均对激素敏感,有2例患者在激素减量过程中出现复发,再次治疗仍然有效。激素治疗能够掩盖潜在RA的关节症状。所以对于部分患者,如果出现RF或抗CCP抗体的升高,需密切随访,及时治疗基础疾病。

总之,OP是RA关节外症状的一项重要表现,可以发生于疾病的任何阶段,其具有典型临床及影像学表现,对激素治疗反应较好。部分患者OP可作为RA的首发表现,多伴有RF和抗CCP抗体水平的增高,需密切随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突