替米沙坦对2型糖尿病合并高血压患者胰岛素抵抗及氧化应激水平的影响

刘继红，王乾了，程汝兰,张洪福，叶丽萍，王晓玲，黄建平

1.重庆北部宽仁医院体检中心，重庆 401121；2.四川省什邡市人民医院肾内科，四川什邡 618400

随着人们生活水平不断提高，我国糖尿病人数不断增加，糖尿病成为威胁人类健康的常见慢性病之一，且主要为2型糖尿病[1]。随着病程进展，糖尿病患者常合并有高血压。对于2型糖尿病合并高血压的患者，选择一种不仅能降压，而且可以减轻胰岛素抵抗的药物，无疑是比较理想的选择。本研究选择2型糖尿病合并高血压患者为研究对象，探讨降压药物替米沙坦对胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取四川省什邡市人民医院2012年1月至2013年6月收治的60例2型糖尿病合并高血压患者为研究对象，所有患者均符合WHO糖尿病分型中2型糖尿病的诊断标准。既往均未规律使用降压药，血压1～2级，糖化血红蛋白6%～8%。将患者分为治疗组与对照组，每组30例。对照组与治疗组治疗前年龄、糖尿病病程、血压、空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白等一般资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。见表1。

1.2治疗方法 治疗组给予替米沙坦(商品名美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号J20040108)，每次80 mg，每天1次。对照组给予硝苯地平缓释片(上海世康特制药有限公司，国药准字H2006814)，每次10 mg，每天2次。2组治疗疗程均为24周，治疗期间降糖方案未调整。

表1 2组患者一般资料比较

1.3观察指标 观察用药前后空腹血糖、空腹血浆胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、氧化应激指标[血浆硫氧还蛋白(TRX)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)]水平。TRX采用TRX酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒，使用双抗体夹心ABC-ELISA法。SOD采用SOD检测试剂盒，CAT采用CAT检测试剂盒，MDA采用MDA检测试剂盒，SOD、CAT、MDA均使用化学比色法测定。HOMA-IR=空腹血浆胰岛素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5[2]。

2 结 果

2.1治疗组、对照组用药前后空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR比较 治疗组使用替米沙坦治疗24周后，空腹血糖、HOMA-IR较用药前降低(P<0.05)，空腹胰岛素水平较用药前升高(P<0.05)。对照组使用硝苯地平治疗24周后，空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2治疗组、对照组组间空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR比较 治疗前，2组间空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，治疗组空腹血糖、HOMA-IR较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组空腹胰岛素水平较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗组、对照组用药前后、组间空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR比较

2.3用药24周后治疗组、对照组组间TRX、SOD、CAT、MDA水平比较 用药24周后，治疗组TRX、SOD、CAT水平较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组MDA水平较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 用药24周后治疗组、对照组组间TRX、SOD、CAT、MDA水平比较

3 讨 论

本研究结果显示，2型糖尿病合并高血压患者使用替米沙坦治疗24周后，胰岛素抵抗与对照组比较得到改善，血糖较治疗前下降，这与国内其他研究一致[3-5]。有研究显示，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂替米沙坦除了能降低血压外，还能减轻糖尿病患者的胰岛素抵抗，并且耐受性好，据报道该药与过氧化物酶增殖物激活受体的激活有关[6-7]，但是其如何改善胰岛素抵抗的作用机制尚不完全明确。使用替米沙坦的治疗组血浆中SOD、CAT等抗氧化应激的酶类较对照组高，提示体内氧化应激水平较低，这与动物实验的研究一致[8]。2型糖尿病患者处于慢性高血糖的内环境，正常机体作为营养物质利用的葡萄糖成为一种有毒的物质，其对胰岛产生的毒性作用已经被证实，这种糖毒性作用是通过多条生化途径产生的，包括葡萄糖的自身氧化、蛋白激酶C的活化、丙酮醛的形成和糖化、氨基己糖代谢、山梨醇形成和氧化磷酸化，这些途径的共同产物就是活性氧族，过多的活性氧族引起氧化应激，损伤胰岛β细胞功能，引起胰岛素基因表达减少，并诱导细胞凋亡，使胰岛分泌的胰岛素逐渐减少[9]。由此可见，氧化应激是糖尿病胰岛功能损伤的中心环节，介导了胰岛素抵抗、糖耐量受损。本研究利用药物改善体内氧化应激水平，胰岛素抵抗也随之减轻。

研究报道，肾素-血管紧张素系统阻滞剂能够减少糖尿病高危人群的发病风险，其原因可能为拮抗胰腺局部肾素-血管紧张素系统所引起的氧化应激，增加胰岛素分泌，减少胰岛细胞的凋亡和纤维化，改善胰岛功能[10-13]，该类药物对作为氧化还原体系重要组成部分的TRX及相关系统的调节有着一定作用[8]。因此，本研究使用替米沙坦，一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，干预体内TRX水平，减轻氧化应激，改善胰岛功能。

TRX及其相互作用蛋白与糖尿病胰岛的氧化应激密切相关[14-18]。TRX是一种相对分子质量仅12×103的蛋白质，具有氧化还原活性；它的一个含半胱氨酸残基的保守活性位点能够被TRX还原酶还原，并且这一过程为可逆的。TRX参与了大量的还原过程，使细胞抵御活性氧中间产物的毒性，达到保护细胞功能的目的[14]。动物实验中证实，替米沙坦能干预胰岛TRX表达[8]，但替米沙坦如何干预人体TRX的表达，从而起到保护胰岛的作用，目前尚缺乏相关研究，还需进一步证实。

综上所述，替米沙坦能够一定程度上减轻机体的氧化应激水平，减轻胰岛素抵抗，改善糖耐量减低，有利于延迟糖尿病及其并发症进程。