放射性核素碘131治疗Graves甲状腺功能亢进的研究进展

邢岩

摘 要 Graves甲状腺功能亢进是一种自身免疫性疾病，其特点是自身抗体刺激甲状腺激素受体导致甲状腺组织增生、甲状腺激素合成分泌过多。Graves甲状腺功能亢进可以通过抗甲状腺药物、放射性碘131（131I）和手术切除等三种方式治疗。目前131I治疗Graves甲状腺功能亢进已经为临床普遍接受，全文从131I治疗Graves甲状腺功能亢进的原理、适应证、方法、安全性及与Graves眼病的关系等方面结合近期国内外指南和研究进展进行综述。

关键词 Graves病；甲状腺功能亢进；放射性碘治疗；抗甲状腺药物

中图分类号：R322.5+1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）14-0003-04

Research progress of radionuclide 131 iodine in the treatment of Graves hyperthyroidism

XING Yan

（Department of Nuclear Medicine of Shanghai First Peoples Hospital affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China ）

ABSTRACT Graves hyperthyroidism is an autoimmune disease， which is characterized by autoantibodies that stimulate thyroid hormones leading to thyroid tissue hyperplasia and excessive thyroid hormone synthesis and secretion. Graves hyperthyroidism can be treated by antithyroid drugs， radioiodine-131 and surgical resection. At present， the treatment of Graves hyperthyroidism with radioiodine-131 has been generally accepted clinically. This article reviews the principles， indications， methods， safety， and relationship with Graves ophthalmopathy in the treatment of Graves hyperthyroidism with radioiodine-131 combined with recent domestic and foreign guidelines and research progress.

KEY WORDS Graves disease； hyperthyroidism； radioiodine therapy； antithyroid drugs

1 概述

甲狀腺功能亢进症（简称甲亢）是由于甲状腺腺体合成和分泌甲状腺激素过多导致甲状腺毒症，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。Graves甲亢（Graves hyperthyroidism）是甲亢中最常见的类型，是自身免疫性疾病，由于患者体内抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）刺激甲状腺细胞上的促甲状腺激素（TSH）受体，导致甲状腺激素生成和释放增多[1]。

2020年一项纳入中国大陆31个省78 470名18周岁及以上成年人的流行病学研究结果显示，中国成人临床甲亢患病率为0.78%，亚临床甲亢患病率为0.44%，其中Graves病患病率高达0.53%[2]。2016年美国甲状腺学会公布的数据显示美国的甲亢患病率为1.2%，其中临床甲亢患病率为0.5%，亚临床甲亢患病率为0.7%[3]。

Graves甲亢的诊断标准包括：⑴甲状腺毒症所致高代谢症状和体征；⑵甲状腺弥漫性肿大，少数患者的甲状腺无肿大；⑶血清TSH水平降低，甲状腺激素水平增高；⑷伴有突眼和其他浸润性眼征；⑸胫前黏液性水肿；⑹TRAb或甲状腺刺激性抗体（TSAb）阳性；⑺甲状腺摄碘131（131I）率（RAIU）增高或核素显像提示甲状腺摄取功能增强。以上诊断标准中前3条为必备条件，后4条进一步为病因确定提供依据[4]。

2 Graves甲亢的治疗方法

Graves甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、放射性131I和甲状腺切除手术三种治疗手段。表1列举了这三种治疗方法各自的优点和缺点。在欧洲、亚洲以及美国，抗甲状腺药物在Graves甲亢治疗中占据主要地位[5-6]。为调查我国医师对甲亢治疗方法的选择意向，中华医学会核医学分会治疗学组向全国内分泌医师发出391份问卷调查，结果显示32%的医师首选131I治疗甲亢，在对131I治疗的主要顾虑中，78%的医师担心131I治疗后甲状腺功能减退（简称甲减），14%的医师担心131I治疗影响生育，8%的医师担心治疗后的致癌问题[7]。

3 131I治疗Graves甲亢的原理、适应证和禁忌证

甲状腺滤泡细胞上有钠碘同向转运体表达，因此能够摄取碘作为原料合成甲状腺激素，放射性核素131I与稳定性碘具有相同的生物学特性，因此能够选择性浓聚于甲状腺组织中。131I在衰变过程中释放b射线，在生物组织中的平均射程为0.8 mm，其进入甲状腺后能量几乎全部被甲状腺组织吸收。b射线具有较强的电离辐射能力，能够使部分甲状腺滤泡细胞发生变性、坏死，减少甲状腺激素的合成分泌，甲状腺体积也随之缩小，从而达到治疗甲亢的目的。

1941年，麻省总医院的Saul Hertz医师首次将130I和131I的混合溶液用于Graves甲亢患者的治疗，自此，放射性碘治疗成为美国临床医师治疗Graves甲亢的主要方法。由于131I治疗Graves甲亢具有安全、操作简便、经济等优点，近年来，随着131I治疗甲亢的临床应用不断深入，国内外指南已经逐渐取消了131I治療Graves甲亢“相对适应证”这一模糊概念，并且放宽了治疗对年龄的限制。放射性碘治疗可以作为成人Graves甲亢的首选治疗方法之一。尤其适用于以下情况：对抗甲状腺药物过敏或出现其他不良反应，抗甲状腺药物疗效差或多次复发，不愿意接受手术治疗或有手术禁忌证，甲状腺较大；病程较长，老年患者（特别是有心血管疾病高危因素者），合并肝功能损害，合并白细胞或血小板减少，合并心脏病等。在Graves甲亢合并桥本甲状腺炎的患者中，如果甲状腺摄碘率增高也可以进行131I治疗[4]。131I也可以用于儿童Graves甲亢的治疗，尽管它可能造成甲减的概率明显高于抗甲状腺药物造成药物性甲减的概率[8]。

131I治疗Graves甲亢的禁忌证包括妊娠、哺乳，合并甲状腺癌或怀疑甲状腺癌，不能遵守放射性碘治疗后辐射安全原则，活动性中重度Graves眼病患者，未来6月内计划怀孕的妇女也不适合[3]。碘过敏不是放射性碘治疗的禁忌证。

4 Graves甲亢131I治疗前准备、治疗方法及治疗后随访

4.1 治疗前准备

育龄期妇女在131I治疗前需要进行妊娠试验排除妊娠。131I治疗会引起短期内甲状腺激素大量释放入血，可能诱发甲亢危象，因此，在治疗前需要对有症状的患者以及甲状腺游离T4水平为正常上限2～3倍的无症状患者（特别是老年或合并心脏并发症）给予β受体阻滞剂，也可以给这部分患者抗甲状腺药物治疗，需要注意的是131I治疗前至少3 d停用抗甲状腺药物。患者治疗前需要低碘饮食至少1～2周，避免含碘对比剂和药物。

4.2 治疗剂量确定

治疗Graves甲亢131I剂量的确定方法可以有个体化计算剂量法和固定剂量法。个体化计算剂量法是根据甲状腺质量和摄碘率进行计算，通常每克甲状腺组织的131I治疗剂量为70～120 μCi。固定剂量法是一次就给予患者10～20 mCi的131I，这个方法较为简单，一次治疗的有效率高，但是甲减的发生率相对也较高。一项纳入120例Graves甲亢患者的研究结果显示，131I治疗后6个月时，计算剂量组的失败率为37.5%，而固定剂量组的失败率为19.6%[9]。另一项来自梅奥诊所的研究显示，如果按照每克甲状腺组织200 μCi来确定计算131I的治疗剂量，则Graves甲亢一次治疗的失败率大约为8%[10]。

4.3 治疗后随访

一般131I治疗Graves甲亢2～3周后，甲亢的临床症状才会逐渐出现缓解，甲状腺的体积逐渐缩小，随后症状逐渐消失。甲状腺体积缩小或恢复正常是131I治疗有效的指标。有50%～90%的患者在131I治疗后3～12个月，甲状腺激素水平恢复正常[11]。但是如果患者的甲状腺过大、过硬或伴有多发结节，往往需要多次治疗后才能缓解。131I治疗的剂量越大，一次性缓解率越高，而早期甲减的发生率也随之增高。

轻中度Graves甲亢且无合并严重并发症者，可以在治疗后1～3个月随访，初步评价疗效，而病情较重者需要治疗后密切观察。随访内容包括症状、体征、甲状腺激素和甲状腺相关抗体的变化，伴有并发症（如肝功能受损、白细胞减少等）的甲亢患者还应该注意评估相关异常指标在131I治疗后的变化。

131I治疗后可能出现疲乏、嗜睡、畏寒、水肿、便秘等症状，提示甲减的可能，需要及时复查甲状腺激素水平，当甲状腺激素低于正常范围，即使促甲状腺激素仍处于受抑制状态时，也应该考虑早发甲减的可能。131I治疗后1年内，有5%～50%患者出现甲减，发生的概率与131I的剂量呈正相关，随后以每年3%～5%的概率递增。即使是用低剂量131I治疗，也不能完全避免甲减的发生，反而会增加甲亢复发的风险[12]。出现甲减后需要及时给予左甲状腺素钠进行替代治疗，患者在替代治疗期间应坚持定期随访复查，在医师指导下调整左甲状腺素钠的用药量，以维持甲状腺激素的正常水平[4]。

5 131I治疗的安全性

131I在甲状腺外组织中的分布少，滞留时间短，因此对甲状腺外组织的影响小，常规治疗甲亢的131I剂量对骨髓、性腺、肝、脾和胃肠道产生的辐射量很低，不会对患者造成明确的远期辐射危害。接受131I治疗的男性和女性患者，在治疗后6个月应采取避孕措施。尚无证据显示131I治疗对患者远期的生育能力、流产、死胎及后代先天性缺陷等方面有不良影响[13]。131I经口服后大部分很快被患者的甲状腺组织摄取并滞留在其中，排泄物对周围环境可造成微量的辐射污染，但患者向体外释放的辐射量有限，对周围人群和环境不会造成明确的辐射危害[14]。

6 131I与Graves眼病

甲亢的突眼分为两类：一类为单纯性突眼，与甲状腺毒症所致交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性突眼，也称为Graves眼病，病因与眼眶周围组织的自身免疫炎性反应有关。131I治疗Graves病可能会加重Graves眼病[15]。因此，建议合并Graves眼病的患者在131I治疗前首先评估眼病的严重程度以及是否处于活动期。2016年美国甲状腺学会指南指出，在轻度Graves眼病、不吸烟的患者中，可以用131I联合激素治疗；而对中重度Graves眼病患者，则尽量避免131I治疗 [3]。2018版欧洲甲状腺学会指南指出，对轻度、非活动性Graves眼病患者，131I治疗时可以不联合激素；对轻度活动性眼病患者，如果使用131I治疗，则需要用激素预防性治疗；对中重度、非活动性眼病患者，131I治疗时也可以不联合激素，除非有刺激眼病加重的危险因素存在；对中重度活动性眼病患者，建议用抗甲状腺药物快速纠正甲亢并维持甲状腺功能稳定在正常范围内[12]。

7 结论

131I治疗具有简便安全、不良反应少、治疗效果好等优点，已成为大多数成年Graves甲亢患者治疗的重要手段，美国和欧洲甲状腺学会对131I治疗甲亢都制定了相应的指南，中国版《131I治疗格雷福斯甲亢指南》也于2013年完成制订，随着相关临床研究的不断开展，更新版的指南也会为131I治疗Graves甲亢提供更加规范化的指导。

参考文献

[1] Bahn Chair RS， Burch HB， Cooper DS， et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologits[J]. Thyroid， 2011， 21（6）： 593-646.

[2] Li Y， Teng D， Ba J， et al. Efficacy and safety of long-term universal salt iodization on thyroid disorders： epidemiological evidence from 31 Provinces of Mainland China[J]. Thyroid， 2020， 30（4）： 568-579.

[3] Ross DS， Burch HB， Cooper DS， et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis[J]. Thyroid， 2016， 26（10）： 1343-1421.

[4] 蔣宁一， 匡安仁， 谭建， 等. 131I治疗Graves甲亢专家共识（2010年）[J]. 中华核医学杂志， 2010， 30（5）： 346-351.

[5] Emiliano AB， Governale L， Parks M， et al. Shifts in propylthiouracil and methimazole prescribing practices： antithyroid drug use in the United States from 1991 to 2008[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2010， 95（5）： 2227-2233.

[6] B Brito JP， Schilz S， Singh Ospina N， et al. Antithyroid drugsthe most common treatment for Graves disease in the United States： A nationwide population-based study[J]. Thyroid， 2016， 26（8）： 1144-1145.

[7] 蒋宁一， 林岩松， 关海霞， 等. 131I治疗格雷夫斯甲亢指南（2013版）[J]. 中华核医学与分子影像杂志， 2013， 33（2）： 83-94.

[8] Ma C， Kuang A， Xie J， et al. Radioiodine treatment for pediatric Graves disease[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2008， （3）： CD006294.

[9] Canto AU， Dominguez PN， Jimeno CA， et al. Comparison of fixed versus calculated activity of radioiodine for the treatment of graves disease in adults[J]. Endocrinol Metab（Seoul）， 2016， 31（1）： 168-173.

[10] Sundaresh V， Brito JP， Thapa P， et al. Comparative effectiveness of treatment choices for graves hyperthyroidism： A historical cohort study[J]. Thyroid， 2017， 27（4）： 497-505.

[11] Bonnema SJ， Hegedus L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases： effects， side effects， and factors affecting therapeutic outcome[J]. Endocr Rev， 2012， 33（6）： 920-980.

[12] Kahaly GJ， Bartalena L， Hegedüs L， et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves Hyperthyroidism[J]. Eur Thyroid J， 2018， 7（4）： 167-186.

[13] Sawka AM， Lakra DC， Lea J， et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors[J]. Clin Endocrinol， 2008， 69（3）： 479-490.

[14] American Thyroid Association Taskforce On Radioiodine Safety， Sisson JC， Freitas J， et a1. Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I： practice recommendations of the American Thyroid Association[J]. Thyroid， 2011， 21（4）： 335-346.

[15] Khiyani N， Dadparvar S， Gish A， et al. Does the dose of iodine-131 influence the incidence of Gravesophthalmopathy[J]？ Nucl Med Commun， 2019， 40（5）： 455-460.