托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床疗效和免疫功能分析

黄林燕，朱万寿，刘小莲，陈家良，何智莹

广东省高州市人民医院风湿免疫科，广东高州 525200

类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。疾病早期患者的临床表现以慢性关节滑膜炎症为主，随着疾病发展可引起功能障碍和关节畸形等不良后果[1]。就目前的医疗卫生水平而言，类风湿性关节炎并无特异性疗法或药物，临床多采用糖皮质激素、非甾体类抗炎药或甲氨蝶呤治疗以控制病情并延缓并发症为主。甲氨蝶呤属于叶酸还原酶抑制剂，临床多用于肿瘤或其他自身免疫性疾病的治疗[2-3]，从长期的临床应用来看，甲氨蝶呤可有效改善类风湿性关节炎患者的临床症状；托法替布主要用于甲氨蝶呤效果不佳或对药物不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎成年患者。为拓展类风湿性关节炎的治疗方法，研究方便选取2019年1—10月该院收治的60例患者为研究对象，将以病例比较的形式探讨托法替布与甲氨蝶呤联合施治的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院科室接收的60例类风湿性关节炎患者作为研究对象，采用双盲分组法分为研究组（n=31）和对照组（n=29）。研究组男17例，女14例；年龄35~67岁，平均（45.9±5.0）岁；病程1~9年，平均（4.7±1.9）年。对照组男16例，女13例；年龄37~69岁，平均（47.3±5.9）岁；病程1~11年，平均（5.0±2.1）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《类风湿性关节炎诊疗指南》中关于类风湿性关节炎的诊断标准[4]；②患者年龄18~70岁；③对研究知情并自愿参与，并通过医院伦理委员会的批准。排除标准：①合并精神疾病或沟通交流障碍者；②合并恶性肿瘤或肝肾功能不全者；③合并其他免疫性疾病者；④对研究药物过敏患者；⑤妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

研究组给予托法替布联合甲氨蝶呤治疗。选取托法替布（国药准字H20193281）5 mg/次，2次/d，另选取甲氨蝶呤（国药准字H22022674）10 mg/次，1次/周，用药2周后将药物剂量调整至15 mg/次，1次/周；对照组患者单独使用甲氨蝶呤。用法用量与研究组一致，两组患者均持续用药6个月。

1.3 观察指标

①比较两组的临床疗效。显效：用药后关节疼痛、压痛及肿胀症状消失，C反应蛋白等指标较治疗前改善＞80%，患者恢复自主生活及工作；有效：用药后关节疼痛、压痛及肿胀症状缓解，C反应蛋白等指标较治疗前改善50%~80%；无效：未达到上述2项标准之一或症状加重。②比较两组对象治疗后的免疫功能指标。借助流式细胞仪检测血清T淋巴细胞亚群水平变化（CD3+、CD4+、CD8+），借助单项琼脂扩散检测血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）。③比较两组治疗后DAS28评分。评分涉及压痛关节数量、关节肿胀数量、红细胞沉降、整体健康状况，评分标准如下：DAS28＜2.6病情缓解；DAS28＞3.2疾病活动；DAS28＞5.1高度活动；DAS28＞1.2治疗反应良好；0.6～1.2治疗反应一般；≤0.6治疗无反应。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析,计量资料的表达方式为（±s），采用t检验，计数资料的表达方式为[n(%)]，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率比较

经治疗，研究组临床有效率90.32%（28/31），对照组临床有效率75.86%（22/29），组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较[n(%)]

2.2 两组患者免疫功能指标比较

两组治疗前免疫功能各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗，研究组患者治疗后的T淋巴细胞亚群水平与血清免疫球蛋白各指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、表3。

表2 两组患者治疗前的免疫功能比较（±s）

表2 两组患者治疗前的免疫功能比较（±s）

组别CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)IgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)研究组(n=31)对照组(n=29)t值P值60.9±6.8 61.3±6.5 0.232 0.817 50.2±5.3 49.6±6.3 0.400 0.690 40.6±3.4 39.5±3.9 1.167 0.248 10.9±1.4 11.1±1.9 0.466 0.643 2.4±0.2 2.3±0.3 1.528 0.132 2.3±0.3 2.2±0.2 1.508 0.137

表3 两组患者治疗后的免疫功能比较（±s）

表3 两组患者治疗后的免疫功能比较（±s）

组别CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)IgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)研究组(n=31)对照组(n=29)t值P值40.4±5.7 51.7±6.1 7.418＜0.001 31.9±4.9 39.7±5.8 4.917＜0.001 24.8±2.9 28.1±3.6 3.922＜0.001 7.0±1.0 8.9±1.1 7.008＜0.001 1.3±0.2 1.5±0.2 3.871＜0.001 1.3±0.1 1.7±0.2 9.895＜0.001

2.3 两组患者治疗后DAS28评分比较

研究组治疗后DAS28评分为（1.9±0.4）分，对照组治疗后DAS评分为（1.0±0.6）分，组间比较差异有统计学意义（t=6.878,P＜0.001）。

3 讨论

目前临床认为类风湿性关节炎的发病机制为多途径，患者若未得到及时有效的治疗，会直接引发关节畸形、关节强直及功能丧失，是临床主要致残性疾病之一[5]，据不完全统计，我国类风湿性关节炎的患病人数超过500万人。目前临床针对类风湿性关节炎治疗的药物主要包括非甾体类抗炎药、皮质醇类及缓解症状的抗风湿药物、生物制剂，各种药物的临床效果与不良反应不一[6-8]。

该次研究通过与甲氨蝶呤单独用药比较的形式探讨了托法替布与甲氨蝶呤联合治疗的临床效果。甲氨蝶呤则是长期以来治疗类风湿性关节炎的首选药物，药理研究显示，该药物主要通过竞争性抑制而二氢叶酸还原酶和甲酰基转酶的活性干扰DNA合成，起到免疫抑制和抗炎作用，但单独应用该药物则存在见效慢，长期应用可引发胃肠道反应、白细胞减少和肝功能受损的情况，临床价值相对受限。从该次研究结果的数据对比来看，研究组患者的临床有效率达到了90.32%，高于对照组的68.97%，同时研究组患者治疗后的免疫功能指标及DAS28评分均优于对照组（P＜0.05），这与田军伟等[9]在相关研究中得出，联合用药治疗后，患者临床有效率为92.34%明显优于单一用药后的临床有效率79.63%，与该文所得结果相近。提示两种药物联合应用相对于甲氨蝶呤具有更为显著的临床效果，也表明在甲氨蝶呤用药的基础上加入托法替布是一种更为理想的治疗方案。

现代药理研究显示，托法替布是第一个作用机制的JAK通路抑制剂，属新型口服蛋白酪氨酸酶抑制剂，通过抑制剂JAK通路降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达和细胞激活，最终起到降低各类炎症反应的作用[10-11]。托法替布的还兼具一定的经济优势，类风湿性关节炎患者的用药周期相对较长，患者所承担的经济负担相对较大，据已有的文献资料来看，托法替布用于病情较重的类风湿性关节炎患者中，相对于依那西普、赛妥珠单抗及阿达木单抗而言，无论是单独用药或联合用药费用均明显更低[12-13]，当该药物用于甲氨蝶呤治疗效果不理想的患者中，同样能够有效控制治疗费用，这一点对于保证患者的治疗依从性也有一定的促进作用。

需要特别注意的一点是，有研究表明托法替布的使用依旧存在潜在的不良反应，包括上呼吸道感染、咽喉痛、鼻咽炎以及机会性感染、淋巴瘤和其他肿瘤[14-15]，因此在使用托法替布或联合用药时应针对患者进行潜伏性结核筛查，对于阳性患者可进行抗分枝杆菌治疗，并在后期密切观察患者的用药情况，针对恶性肿瘤风险增高一项，则应建议患者定期进行检查，以将药物使用的安全性最大化。托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎虽然在国际上达成了共识，但目前相关研究相对较少，远期临床效果如何还须进一步的研究跟进。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎可取得更为明显的治疗效果，在改善患者远期生活质量方面更具优势，但其应用的不良反应须给予相应的重视。