2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基在醇氧化研究中的应用

郑鹏，刘建国，3，张琦

（1中国科学院广州能源研究所，广东广州 510640；2中国科学院大学，北京 100871；3中国科学院洁净能源创新院，辽宁大连 116023）

每年全世界羰基化合物年产量超过107吨，大多由醇氧化得来，因此催化醇氧化成羰基化合物在化学工业生产中具有非常重要的意义[1-2]。传统催化醇氧化的催化剂和氧化剂在反应过程中有着明显局限和不足，如反应条件苛刻、成本高、过度氧化、产生大量不易处理的污染物等，不符合当今绿色化学和可持续化学的概念[3]。因此在醇催化氧化研究和开发过程中，使用对环境友好的氧化剂，选择高性能、廉价、清洁的催化剂，开发高效的催化体系，对于保护环境、工业化生产意义重大[4]。2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）作为有机小分子，形成的催化反应体系具有反应高效、反应条件温和、选择性好等优点，在催化醇氧化领域得到了人们的广泛关注[5-6]，近些年来，各种TEMPO类型催化剂的催化氧化体系被相继提出。

1 TEMPO均相催化体系

1.1 非过渡金属/TEMPO催化体系

醇的非金属催化氧化主要在均相条件下进行，研究重点主要集中在氮氧自由基的催化氧化，TEMPO[3,7]就是一种典型的氮氧自由基型催化剂（图1）。在实验室研究以及化学工业生产中，常用催化剂以TEMPO及其衍生物为主，TEMPO制备过程简单，催化体系具有容易操作、反应条件温和、选择性和转化率高等优点。

图1 稳定的TEMPO自由基[3]

1987年，Lucio Anelli等[8]报道了TEMPO/NaClO催化氧化体系在工业上得到实际应用，在该催化反应体系中，伯醇和仲醇被氧化成相应的醛和酮，反应选择性高。相应的氧化机理如图2，溶液中的Br-与ClO-反应生成氧化性更强的BrO-，从而加快反应速率。

图2 TEMPO/NaClO体系中醇氧化机理[8]

1999年，Rychnovsky等[9]以m-CPBA为氧化剂、TEMPO为催化剂，以Bu4NBr作为添加剂，将反应底物扩展至仲醇，产物酮的收率可达到91%～97%。与此同时，研究了催化剂对于各种卤素离子的依赖性，经过一系列对比实验后，得出结论，一般的酸会抑制仲醇的氧化，真正起到助催化作用的是Cl-、Br-等卤素离子，且Br-比Cl-更加有效，这刚好印证了Lucio Anelli等对TEMPO/NaClO体系中加入适量Br-能加快反应速率的理论。

2000年，Bolm等[10]证明了TEMPO/oxone的结合是醇氧化制醛酮的有效体系。季铵盐的存在对催化剂的性能有很大影响，Bu4NBr的加入有利于大多数底物的氧化。此外，TEMPO/oxone体系的反应条件比以前报道的化学计量氧化剂的反应条件温和得多，从而提高了官能团的耐受性，避免了对相应羧酸的过度氧化。

2004年，Liang等[11]提出了TEMPO/Br2/NaNO2的催化体系，该体系受助于TEMPO-Cl2[12]体系和TEMPO-Br2/I2[13]体系的启发。在后两种体系中，设计者用NaHCO3或Na2CO3中和副产物HX（X=Cl，Br，I），因此也会消耗化学计量的X2。Liang认为，如果HX能被分子氧原位氧化再生X2，而不是被无机碱清除，则可以建立一个催化量为X2的TEMPO催化过程。因此Liang等成功地开发了一种高效、不含过渡金属的醇类有氧催化氧化工艺。在此过程中，NO2作为活化试剂，Br2充当电子转移中间体，实现NO2和TEMPO两者间的电子转移（图3）。该方法通过空气将不同的醇底物转化为相应的羰基化合物，特别是苯甲醇氧化为苯甲醛，产率较高。

图3 TEMPO/Br2/NaNO2体系氧化醇的机理[11]

2012年，张华[14]开发了基于TEMPO/TBN活化分子氧的绿色非金属选择性催化体系（图4）。研究发现，即使常温条件下，延长时间和加大催化剂量也能有效实现醇的催化氧化。该体系还能对含有N杂原子的脂肪醇、芳香醇进行高选择性的催化氧化，醇转化率高达100%，醛酮收率达93%～98%。

图4 TEMPO/TBN/O2催化体系中的醇氧化

2017年，张同伟[15]开发了两种催化体系。一种是基于活性炭作为键合基质的AC-TEMPO/NOx双组分催化氧化体系，在常温常压空气中，该催化体系对17种典型的醇底物在3h内进行氧化反应，大多数芳香醇氧化率达到99%以上。回收的AC-TEMPO催化剂经过10次氧化循环反应，苯甲醇的转化率均维持在88%以上。另一种是以氧化石墨烯为键合基质的GO-TEMPO/TBN双组分催化氧化体系，大部分芳香醇的目标产物选择性高于99%，催化剂经过5次循环反应仍保持高效氧化能力，回收率达到95%以上。

2018年，Rafiee等[16]开发了一种电催化方法，使用4-乙酰氨基-TEMPO（ACT）可将伯醇和醛氧化为相应的羧酸（图5）。该方案使用水和碳酸盐/重碳酸盐作为电解质，在室温下进行，使用廉价的催化剂，易于大规模应用且唯一副产物为氢气，因此非常实用。在该研究中，氨氧基的电催化活性受氨氧基的氧化还原电位的影响比受其空间性质的影响更大。对于电位较高的氨氧基，观察到更高的催化活性，即使将空间位受阻的TEMPO衍生物与受空间位阻较小的TEMPO衍生物进行比较，这一趋势也是明显的。此结论将有助于TEMPO衍生物电催化剂的进一步设计研究。

图5 ACT作用下的伯醇与醛的催化氧化[16]

2018年，Karimi等[17]报道了第一个催化活性高、稳定性好的TEMPO基团的溶胶-凝胶电极，通过电化学活性面积（EASA）方法在电极表面沉积一层有机物修饰的薄膜，然后通过直接与含TEMPO的硅醇溶液接枝对所得有机二氧化硅的通道进行功能化。由10%苯基修饰和30%甲基化组成的烷基化程度特别稳定和活跃。新薄膜不受非晶态ORMOSIL电极的传质和扩散限制，确保了快速的衬底扩散和电氧化。而且，由于更好的表面亲水性-亲脂性平衡，电极既保持了对活性部位的可访问性，又保持了极好的稳定性，该电极在电流作用下对醇的高选择性氧化反应体现出良好的催化活性。该方法对不同的底物表现出广泛的适用性，为精细化工和制药行业广泛采用该清洁技术开辟了道路。

2019年，Delorme等[18]研究了TEMPO在室温条件下、不同离子液体[19]（RTILs）中电催化醇氧化的反应（图6）。以多种离子液体为电化学溶剂，通过改变RTIL参数（如烷基链的长度、芳环的存在和阴离子的H键碱性）来调节RTIL对TEMPO介导的电氧化的反应性和选择性。循环伏安法表明，TEMPO/TEMPO+氧化还原电位取决于离子液体的组成。催化反应速率常数随TEMPO/TEMPO+电位的增加而增大，与RTIL阴离子氢键碱性降低有关。比较4种不同醇类底物的催化氧化速率，发现离子液体对TEMPO具有不同程度的催化识别能力，证实TEMPO的活性可以通过离子液体的选择来控制。离子液体中的电化学TEMPO介导的氧化提供了比传统的醇氧化具有更高原子效率的醇氧化途径，因为电化学与TEMPO的耦合最大限度地减少了氧化过程中化学计量试剂或危险试剂的输入，以及离子液体作为溶剂和电解质的使用减少了电合成所需的试剂的量。

图6 离子液体中的电催化醇氧化[18]

1.2 过渡金属/TEMPO催化体系

过渡金属由于其独特的价层d轨道，容易得到和失去电子，有着多种价态，作催化剂时，有着很高的原子效率，所以过渡金属催化剂一直是众多研究者关注的热点。在醇氧化的研究体系发展进程中，过渡金属/TEMPO催化体系既有过渡金属较强的氧化还原性能，又具备TEMPO良好的催化性能，反应底物的转化率和产物收率都得到极大提高。

1.2.1 金属Cu/TEMPO催化体系

作为一种较为廉价的金属，Cu具有资源丰富、来源广、简单易得等优点，同时又具有过渡金属的性能，所以在催化氧化领域很早就受到人们的关注。

1984年，Semmelhack等[20]报道了TEMPO/CuCl催化体系，首次提出以O2作为氧化剂、TEMPO/CuCl作为催化剂。研究结果表明，在温和条件下，该体系能将苄醇、烯丙醇氧化成相应的羰基化合物。2000年，Knochel等[21]报道了一种以全氟烷基化吡啶与Cu(I)配位得到的Cu(I)盐/TEMPO催化体系，在该催化氧化体系下，烯丙醇，脂肪族伯、仲醇等皆可被氧化成相应的醛和酮，催化剂可以循环利用且保持高活性，并且不会使醇过度氧化。

Punniyamurthy等[22]于2006报道了{Cu(salen)}/TEMPO催化体系（图7），该体系可用于伯醇在仲醇基团存在下的选择性氧化，催化剂重复使用后活性稳定，无需其他助催化氧化剂。

图7 [Cu(salen)]/TEMPO催化体系下的醇氧化[21]

离子液体[22]作为一种设计可控的“绿色溶液”，具有传统有机溶剂无法比拟的优点，2008年，Wei等[23]报道了离子液体[bmim]PF6作溶剂的CuCl/TEMPO/base催化体系。在该体系中，碱作为共催化剂起着重要的作用，能显著提高催化活性，大多数苄基或烯丙基醇氧化反应在3h内完成，选择性达到99%。但在无碱存在的反应条件下，反应速率明显下降，要达到相同转化率需要20多小时，碱的存在显著加快了氧化速率。不同的碱对反应的促进作用不同（图8），作者认为与碱的配位能力有关，配位能力较低的碱（如NaOH和三乙胺）只表现出适度的促进作用，此时碱只起到去质子化的作用；而吡啶、N-甲基咪唑等配位能力强的碱具有较强的促进作用，可能具有既是脱质子的碱基，又是与铜(Ⅰ)盐配位的配体的双重作用。

图8 碱对硝基苯甲醇氧化的影响[23]

2013年，Hoover等[24]公开了一种(bpy)Cu(I)/TEMPO/NMI（NMI为N-甲基咪唑）催化体系，该体系使用空气中的O2作为氧化剂，与具有不同官能团的底物兼容，能将苄基、烯丙基和脂肪族伯醇选择性氧化成相应的醛。同时，通过系统的动力学和光谱研究对有氧条件下Cu(Ⅰ)/TEMPO催化醇氧化的机理进行了探究，从而比较了苄基和脂肪醇的反应活性。相对于苄醇，脂肪醇的反应活性受到较高的羟基pKa值和较强的α-C—H键的阻碍。在苄醇存在的情况下，醇的氧化速率完全由Cu(Ⅰ)的有氧氧化控制，在脂肪族醇存在的情况下，多个步骤在动力学上相关。因此，对于不同类别的醇，最佳催化剂将有所不同，要充分利用各种醇在反应活性和动力学上的表现设计催化剂。

2015年，Gupta等[25]设计了一种SiO2-Cu(Ⅱ)/TEMPO/O2催化氧化苄醇的方法，实验结果表明，该体系催化活性高，产物醛的选择性很高，尤其对苯甲醇选择性合成醛具有很好的催化效果，产率高达91%。通过可回收性试验，催化剂可循环使用至第5次，活性无明显下降，进一步证实了多相催化剂的经济性，不足之处是该催化剂合成的过程非常复杂（图9），导致实际应用成本过高。

图9 SiO2与Cu(II)的合成配位[25]

2018年，Mao等[26]开发了一种绿色、温和的方法，可将苄基醇氧化成芳香醛。该反应以双(8-羟基喹啉)铜(Ⅱ)为催化剂、TEMPO为助催化剂，在无碱条件下，以水为绿色溶剂，可直接在室温环境、空气中进行。该方法对环境友好、操作简便、产率高，为芳香醛的合成提供了一条切实可行的途径，具有很好的工业应用前景。

2018年，Gao等[27]报道了一种新的、易得的双功能分子，N-甲基咪唑衍生物TEMPO作为多功能分子，CuI结合该新型双功能分子作为催化剂被用于以NMI为添加剂的醇氧化。在室温下，各种未活化的伯脂肪族伯醇被有效地氧化成醛。在多功能NMI-TEMPO中，NMI的作用之一是可以锚定铜离子以降低Cu(Ⅱ)/Cu(Ⅰ)的还原电位并提高CuI络合物还原O2的能力，另一个作用是使醇作为有机碱去质子化，促使形成醇盐。TEMPO作为助催化剂，可以通过在NMI存在下调节电子性能来提高其催化活性。实验结果显示，多功能分子与CuI的结合在室温下对多种醇的氧化均显示出有效的活性，尤其对仲醇有较高的氧化选择性，与此同时，未活化的伯族脂肪醇也可以很顺利地被氧化成相应的醛，且产率很高。在忽略空间效应的情况下，仲苄基醇也可以转化为所需的酮。

2018年，Yang等[28]设计了一种(CuO-REC)/TEMPO/O2的醇氧化方法，其以Cu2+与酸活化累托石（REC）共沉淀产物为原料，在pH为6下煅烧制备了环境友好型CuO累托石（CuO-REC）。它可以很好地分散在水中，并用作TEMPO的助催化剂，能选择性地将醇类高转化率地氧化成醛。通过扫描电镜（SEM）表征（图10），发现纯的CuO颗粒连接在一起，看起来像一串珠子；在CuO-REC中，可以观察到一些CuO粒子成功地沉积在REC的表面，但与纯CuO粒子不同的是，它们是相互独立的，且与CuO颗粒相比，CuO-REC具有更大的比表面积，表明其对有氧醇氧化有更好的催化活性。

图10 Ca-REC、H-REC、CuO和CuO-REC的SEM图[28]

2019年，Lin等[29]以Cu为催化剂、TEMPO为助催化剂，以空气为氧源，开发出了一种香草醇（VAL）催化氧化为香兰醛（VN）的氧化工艺。在此工艺中，温度是VAL氧化的最大影响因素，在90℃时转化率可达99%，选择性高达93%，相应的产率达到89%。

1.2.2 金属Ru/TEMPO催化体系

金属钌（Ru）易形成有机配合物，在醇的氧化过程中表现出良好的催化性能，因此Ru作为贵金属，虽然价格昂贵，但依旧被人们给予高度的关注。

1999年，Shelden等[30]报道了一种RuCl2(pph3)3/TEMPO催化氧化体系，可将烯丙醇和苄基醇氧化成相应的醛、酮等产物，选择性大于99%。之后该课题组[31]提出了该体系的反应机理，认为该体系中RuCl2(pph3)3为催化剂，TEMPO为电子转移体。

2013年，Li等[32]开发了一种均相可见光-TEMPO醇氧化催化的方法，可将伯醇选择性氧化成相应的醛，可能的反应机理如图11。研究表明，一系列取代的苯甲醇类底物均体现出良好的选择性和收率。但该方法对苯环上带有强吸电子取代基的苯甲醇（如硝基和磺酰基）不起作用。当反应底物扩展至脂肪族醇类时，伯醇和仲醇也具有良好的选择性。该催化氧化方法没有产生化学计量的污染废物，是现有伯醇选择性氧化环保和实用的替代方法。

图11 可见光作用下醇的催化氧化机理[32]

1.2.3 金属Fe/TEMPO催化体系

铁元素在地球上分布广泛，矿藏量巨大，而且其化学性质活泼，具有多种Fe离子价态，不管是作为氧化还原剂，还是作为催化剂，金属Fe都是一种很好的选择。在醇的催化氧化领域，金属Fe与TEMPO形成的催化体系受到广泛的研究。

2005年，Liu等[33]报道了FeCl3/TEMPO/NaNO2的催化氧化体系（图12）。室温条件下，该催化体系可以对醇类底物进行有效的氧化，催化剂活性高且醇转化为相应的醛、酮类产物转化率高。此外，催化剂还表现出良好的底物耐受性，不会因为含硫化合物的存在而导致中毒失活。实验结果还表明，该催化体系能对含有C==C双键和N、S杂原子等广泛范围的醇底物进行高效氧化。

图12 FeCl3/TEMPO/NaNO2体系的醇氧化机理[33]

2008年，梁鑫淼等[34]报道了以Fe(NO3)3·9H2O为助催化剂，廉价易制备的4-OH-TEMPO取代了TEMPO作为催化剂的新催化体系。在该体系下，能将含有C==C双键、N、O和S等杂原子的较广底物范围的伯醇和仲醇氧化成相应的醛或酮，选择性高，催化剂稳定性强，而且不易被含N、S杂原子化合物毒化失活。

2013年，Ma等[35]以Fe(NO3)3·9H2O/TEMPO/NaCl为催化剂，在常温常压条件下开发了一种实用、环保的高炔丙醇氧化法，而氧化得到的炔丙酮能够很容易异构化成烯丙酮，在此之前，几乎没有研究能用小化学计量氧化剂完成对高炔丙醇的氧化。此工作还可以根据底物性质（sp-取代）的不同，拓展多个醇类底物，且能以中等至较好的产率合成了烯丙酮或高炔丙酮类化合物。

2019年，Ma等[36]以Fe(NO3)3·9H2O/NaCl为催化体系，用廉价的4-OH-TEMPO取代了TEMPO，进行了铁催化的醇类与醛类和酮类的有氧氧化反应，同时提高了形成醛类的选择性。该反应可以在室温、氧气或空气条件下，对宽范围的底物的醇类进行催化氧化作用，尤其是对高炔丙醇底物的催化氧化，该方法以更低成本的途径拓展了低估值醇类向高附加值醛酮转化。

除了以上介绍的几种过渡金属与TEMPO形成的醇催化氧化体系外，还有一些其他过渡金属也被用于与TEMPO共催化氧化的研究，如Co、Mn、Mo等[37-38]，对于一些脂肪醇类底物来说，也表现出良好的选择性和氧化性能，但相对于Fe、Cu来说，还是有着价格昂贵、应用性相对较差的缺陷。因此，考虑到生产应用成本，在过渡金属/TEMPO共催化剂的研究中，Fe、Cu具有更大的吸引力。

目前，TEMPO存在下的液态均相催化醇氧化已有大量研究，其高活性、高选择性也使得其成为工业生产中一个重要的选择，但TEMPO催化氧化依然存在一些问题，即TEMPO价格贵，反应后TEMPO回收提纯难度大，成本高。但如果将TEMPO小分子通过化学键或者范德华力的作用下连接在聚合物或者硅胶等固体上，则TEMPO回收成本高的问题能通过简单地过滤得到解决，这项工作已有了大量的研究，固载在不同底物的TEMPO催化氧化体系被相继报道。

2 固载化TEMPO非均相催化体系

2001年，Bolm等[39]开发出了基于二氧化硅的聚合物负载型TEMPO催化剂，用于将醇Anelli氧化为相应的羰基化合物。催化剂可以循环使用，并且已经通过进行连续的催化氧化证明了其适用性。该研究证实聚合物表面上官能团的分离有利于催化剂的稳定性，并使得引入多孔二氧化硅负载的TEMPO催化剂对于芳香醇和脂肪醇的氧化具有较高的催化活性和较高的选择性。这种通过修饰载体、偶联负载TEMPO的方法为固载型TEMPO催化剂的合成应用开辟了新的思路。

2006年，Reiser等[40]等开发了一种简单实用的方案，使用CuI催化的炔-叠氮化物环加成作为连接方法，从而将廉价易得的4-OH-TEMPO接枝到聚苯乙烯树脂上。研究证明，所得的PS-CLICKTEMPO（图13）在温和条件下，用漂白剂和分子氧对醇进行化学选择性氧化非常有效。而且，它可以容易地回收和再循环，不会损失任何催化活性，因此该研究对工业应用过程极具吸引力。

图13 PS-CLICK-TEMPO的合成[40]

2007年，Karimi等[41]的研究表明SBA-15材料可用于负载硝基氧基TEMPO，从而为醇的有氧氧化提供极其稳定且可重复使用的催化剂，该方法是在空气常压下使用纳米结构的负载型有机催化剂对多种醇类进行无过渡金属需氧氧化的第一个实例。与无定形固体相比，有序介孔材料SBA-15具有相对均匀的孔径（2～30nm）、较大的空隙体积和较高的表面积，可以将有机基团稳定地固定，这些纳米结构材料还优于有机聚合物，因为有机聚合物的价格高昂并且容易受到有机骨架的热化学损害，这导致有机聚合物应用受到了极大限制。所以这项研究为醇的无过渡金属催化氧化方案的开发建立了新途径。

2008年，Reiser等[42]在将4-OH-TEMPO接枝到聚苯乙烯树脂研究的基础上，又开发了一种利用CuI催化炔烃/叠氮化物环加成法将TEMPO有机衍生物接枝到磁性C/Co纳米粒子的方案。将炔丙基醚TEMPO接枝到C/Co纳米颗粒上，通过醇类氧化底物的转化率和选择性，证明了该方案的可行性，而且C/Co为高度稳定且易于分离的磁性颗粒，催化剂回收成本低，实验结果表明，该方案形成的催化剂重复性强，即使多次运行也没有出现活性或化学选择性的降低。

2010年，Garrell等[43]通过使用强金属氧化物螯合的膦酸酯和叠氮化物/炔烃点击化学反应，将有机TEMPO小分子固定在氧化铁（Fe3O4）超顺磁性纳米颗粒上。这种简单的制备方法可生产具有良好TEMPO负载的可回收TEMPO涂层纳米颗粒。通过膦酸酯键固定化催化剂可使颗粒在较少催化剂浸出的情况下经受酸性氧化环境。膦酸酯连接基的稳定性和这种催化剂固定方法的简便性，使其成为将TEMPO催化剂束缚在氧化物载体上极具吸引力的方法，从而产生可在中性或酸性条件下使用的可磁分离的催化剂。重复实验结果得出，该具有催化性能的纳米颗粒在Minisci条件醇氧化情况下，可以循环使用20次以上，在Anelli条件下可以循环使用8次，具有良好的基材转化率和优异的产品选择性。

2012年，Wang等[44]发现了一种高效、可溶且可回收的多壁碳纳米管用于支撑TEMPO的方法（图14），在醇类底物的催化氧化活性验证中发现，负载型催化剂（MWNTs-TEMPO）的催化活性远优于其非均相对应物，苯甲醇转化率和选择性均高于99%。该方法的创新和优点在于通过利用碳纳米管可溶于反应介质的功能性，可以克服将均相催化剂固定在固体载体上时难以表征和活性损失的问题。除此之外，该方法还具有易于回收和基于溶液容易表征的特点，从而为组合溶液相合成以及固定可回收试剂、清除剂或均相催化剂开辟了新的前景。但该方法目前的局限性在于SOCl2的使用条件为干燥无水，过于苛刻，不易操作。

图14 TEMPO固定在MWNT上的合成路径[44]

2015年，吕风莲[45]开发了一种负载TEMPO（DES-TEMPO）与Fe(NO3)3·9H2O结合的催化体系。在温和条件、无其他溶剂参与的情况下，该体系对苯甲醇有很好的催化氧化效果。此外，该体系对于芳香族、脂肪族、杂环类等醇底物也均取得了较好的效果。该催化剂循环使用5次，反应活性没有明显降低。

2016年，Cao等[46]合成了由C60、1,6-己二胺（HDA）和4-氨基-TEMPO组成的聚合富勒烯空心球（图15）。这种易于制备的催化剂用作多相催化剂，在醇选择性氧化为相应醛或酮的过程中表现出高活性和出色的催化剂可回收性。该合成途径方便有效，与之前报道的二氧化硅、聚合物等载体相比，碳材料由于其惰性而对化学环境表现出更强的耐受性和稳定性，可为探索负载于碳基材料上的高活性和稳定的多相有机催化剂提供新的方法。

图15 TEMPO催化剂键合聚合富勒烯的合成路线[46]

2018年，Uozumi等[47]将TEMPO固定在聚乙烯-g-聚丙烯酸上得到接枝聚合物（g-TEMPO），开发了用于伯醇和仲醇选择性化学氧化的三相（固体-有机-水）连续流动反应系统。与非均相分批催化相比，连续流中的反应还具有催化剂的分离和再循环能被连续的过程所取代的优势，从而简化了后处理过程。在不混溶的流动条件下，g-TEMPO表现出比负载在硅胶或交联聚苯乙烯上的TEMPO更高的接触效率，在优化的条件下，该研究在三相流系统中研究了g-TEMPO与NaClO和N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）的共氧化剂的耐性，在NaClO/g-TEMPO流动系统中，研究发现3天后，反应器会在次氯酸盐漂白的影响下而变得堵塞。然而，使用NCS/g-TEMPO，在不堵塞反应器的情况下至少保持9天的高转化率，催化活性未见明显损失。因此，从再循环的角度来看，NCS/g-TEMPO系统对于伯醇的氧化更优越，该系统为伯醇化学选择性氧化为醛提供了温和的条件，具有更高的反应效率。

2020年，Schulze等[48]通过将TEMPO固定在介孔二氧化硅颗粒上制备多相有机催化剂，通过选用NCS作为共催化剂活化可提高性能。在催化测试中，二氧化硅-TEMPO催化剂显示出苄醇向苯甲醛的良好转化（图16）。此外，该工作用固定化的催化剂TEMPO和氨丙基进行的新颖的两步连续流式合成可以得到高产率的乙基-2-氰基-3-苯基丙烯酸乙酯，在连续的两步合成中成功地与另一个催化剂塔结合使用，证明了将流动优化的载体材料和有机催化剂结合具有巨大的潜力，同时具有良好的材料性能和催化剂活性。

图16 SiO2-TEMPO催化剂连续流催化醇氧化实验示意图[48]

固载化TEMPO催化剂在多相醇氧化方面的应用目前仅停留在实验室研究阶段，限制其向工业扩大生产的因素有：①载体的不稳定性和低耐受性会导致负载的TEMPO活性降低，无法达到均相催化的效果；②载体的结构性质直接影响TEMPO的负载量，从而影响整个反应的催化氧化效率；③高稳定的载体材料，如碳基等前期制备成本高且只能少量制备；④固载化TEMPO催化剂连续流动催化醇氧化前景巨大，但当前的研究最大问题是反应时间过长，催化剂聚集堆积及反应中副产物会导致流动管道的堵塞。

3 结语

在整个TEMPO催化醇氧化研究过程中，无论是均相催化体系还是多相催化体系，都得到了较快的发展，其形成的催化氧化反应体系高效、反应条件温和、选择性强。但考虑到从实验室研究向工业生产应用，目前已有的TEMPO催化醇氧化仍有很大研究空间，结合前人工作的一些成果，未来TEMPO催化醇氧化研究应该从以下几方面进行：①利用离子液体中的电化学催化活性强、效率高的特点与TEMPO的协同作用为醇氧化提供新途径；②在过渡金属参与的TEMPO体系中，深度利用Cu、Fe等过渡金属因其储量及廉价的优势，研究开发新的催化氧化体系，探寻绿色反应溶剂，如水、清洁氧化剂分子氧代替原有的次氯酸钠氧化剂和有机溶剂的体系；③从原子经济学和绿色化学的发展角度出发，开发廉价高效的TEMPO负载型催化剂，如以硅基材料、碳基材料作为载体，筛选出流动过程中与醇类底物接触率更高的TEMPO负载型催化剂，然后将该催化剂应用到连续流动醇氧化研究中。