培美曲塞+卡铂二线治疗方案对EGFR-TKIs一线治疗失败的NSCLC患者疗效及生存质量的影响*

谢晓东，姜海英，吕 姣，朱 梅，李 倩，邱朝阳（江苏省徐州市肿瘤医院肿瘤内科，徐州 221005）

尽管表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）在表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变所致的非小细胞癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中的治疗效果确切，但经EGFR-TKIs 长期治疗后，很多患者将产生耐药性[1]。二线化疗方案能使得EGFRTKIs 患者生存获益，但目前统计发现，二线化疗有效率在10%左右[2]。培美曲塞及多西他赛在NSCLC治疗中均取得良好应用效果[3-4]，为研究两种药物分别联合顺铂/卡铂在治疗EGFR-TKIs耐药性NSCLC患者中的效果，本院开展如下研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016 年5 月至2018 年5月江苏省徐州市肿瘤医院收治的80例EGFR-TKIs一线治疗失败的NSCLC 患者为研究对象。病例纳入标准：（1）患者年龄≥18 岁；患者均经过一线治疗一个疗程；（2）病理检查证实为非鳞状NSCLC，EGFR基因类型为L858R及19DEL突变；既往接受EGFR-TKIs一线治疗并出现EGFR-TKIs耐药；（3）以实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评价标准，至少有一处可测量病灶；（4）病理分期为Ⅳ期；预计生存期不短于3个月；（5）无化疗禁忌证（如白细胞＜3.0×109/L、血小板计数＜80×109/L 等）。排除标准：（1）排除合并严重/不可控制性系统性疾病者；合并HIV感染及免疫系统疾病者；受试药物过敏或不耐受患者；（2）同时参与其他临床研究；（3）18 岁以下，妊娠期或哺乳期；（4）患者卡氏评分低于70分，机体状况不可耐受化疗。80 例患者中男49 例，女31 例，年龄45～70 岁，平均（56.77±12.52）岁，平均体重指数（Ibm）（19.94±3.12）kg/mm2，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分平均（1.63±0.66）分。按随机数字表法将80例患者均分为观察组与对照组，其中观察组采用培美曲塞+卡铂（pemetrexed+cisplatin/carboplatin，AP）化疗，对照组采用多西他赛+卡铂（docetaxel+cisplatin/carboplatin，DP）化疗，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，且患者及其家属均自愿签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法（1）观察组40 例患者接受AP 方案化疗；对照组40 例患者接受DP 方案化疗。（2）用药剂量及治疗频率：培美曲塞（齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672,0.2 g）500 mg/m2，多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543,20 mg）75 mg/m2，卡铂（扬子江药业集团有限公司，国药准字20044616,100 mg）AUC 值=5，化疗频率：3 周/次。（3）用药指导：①患者第1 次接受培美曲塞治疗时，应在静脉输注药物前1周，指导患者服用叶酸以降低肠道毒性反应，叶酸350～1 000 g/d，连续服用5 d，治疗期间继续服药，至化疗结束3周后停药；此外，应分别于静脉输注培美曲塞前1 d、给药当天及给药后1 d，指导患者口服地塞米松以降低皮疹发生率，地塞米松40 mg/次，2次/d；②接受静脉输注多西他赛前一天，预防性口服地塞米松40 mg/次，2次/d，以降低皮疹发生率。DP治疗过程中，若患者出现严重过敏反应，需立即停止治疗，并给予吸氧、抗过敏等对症治疗，若治疗期间出现粒缺性发热、中性粒细胞严重减少等状况，应及时减少多西他赛用量。1个化疗周期均为21 d。

1.3 观察指标（1）治疗3 个月后，采用肺癌治疗功能评价表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）[5]，从身体状况、社会/家庭情况、与医师关系、情绪状况、肺功能状况和肺癌特异性等6个维度评估两组生活质量。（2）随访1年，评估两组以下指标：①治疗效果：采用实体肿瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumou，RECIST 1.1）标准[6]评估两组化疗效果，分疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定及发展，客观缓解率=[（完全缓解+部分缓解+稳定）/总数]×100%。②使用Kaplan-Meier 分析两组无疾病进展生存时间（progression-free survival，PFS），PFS 为患者接受AP 或DP化疗方案开始至其疾病进展的时间间隔。③使用Kaplan-Meier 分析两组总生存时间（overall survival，OS），OS 为患者接受AP 或DP 化疗方案开始至其死亡时间间隔。④记录美国国立癌症研究所毒性判定标准4.0（NCI-CTCAE version 4.0）[7]中三级及以上不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，两组均数比较采用t检验，偏态分布计量资料以中位数（四分位数）［M（P25～P75）］表示，两组治疗前、后比较采用重复测量资料两因素两水平方差分析。计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。等级资料采用秩和检验处理数据，通过寿命表法计算全组生存率，采用Kaplan-Meier 法分析各组病例累及生存率，Log-rank 检验分析其差异性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生活质量比较 观察组患者FACT-L量表中身体状况及肺功能状况得分显著高于对照组（P＜0.05），但两组社会/家庭情况、与医师关系、情绪状况及肺癌特异性项目得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组生活质量比较

表2 两组生活质量比较

2.2 两组治疗效果比较 随访时间2～12 个月，中位随访时间5 个月，截止随访结束时，共63 例患者死亡。两组均无患者获得完全缓解，但观察组疾病进展发生率显著低于对照组（P＜0.05），客观缓解率显著高于对照组（P＜0.05），两组部分缓解及稳定占比无显著性差异（P＞0.05）。

表3 两组治疗效果比较

2.3 两组无进展生存时间比较 绘制Kaplan-Meier 曲线图发现，观察组中位PFS 为5.5 个月，对照组中位PFS 为3.5 个月，两组中位PFS 比较，差异有统计学意义（Log Rank χ2=6.638，P=0.010）。

图1 两组无疾病进展生存曲线

2.4 两组OS 比较 绘制Kaplan-Meier 曲线发现，观察组OS 为9.1 个月，对照组OS 为7.2 个月，两组OS 比较，差异具有统计学意义（Log Rank χ2=93.77，P=0.002），此外，观察组生存率为35.0%，对照组生存率为7.5%，两组生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图2 两组总生存曲线

2.5 两组治疗不良反应比较 对照组白细胞减少的发生率显著高于观察组（P＜0.05）；两组血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻、皮疹、感染及乏力等不良反应比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表4 两组治疗不良反应比较 n

3 讨论

EGFR-TKIs 是治疗EGFR 突变NSCLC 的一线化疗方案，其能有效延长患者PFS。但临床发现，很多患者在行EGFR-TKIs 治疗9 个月之后，会出现获得性耐药[8]。有研究表示，一线治疗失败者接受二线治疗的有效率低于10%，OS 也在半年左右[9-10]。确定EGFR-TKIs一线治疗失败后NSCLC患者的二线治疗方案，在指导临床工作中具有重要意义。

本研究将80例EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者纳为研究对象，随机将其分为观察组和对照组，观察组行AP 化疗，对照组行DP 化疗，随访发现，观察组患者中位PFS（mPFS）及OS 均明显长于对照组，总生存率也更高（P＜0.05）。提示AP 作为EGFR-TKIs 治疗失败NSCLC 患者的二线化疗方案，临床疗效优于DP。多西他赛是植物来源的抗癌药物，是细胞周期依耐性抗瘤药物，药物能有效结合DNA中的微管蛋白，通过破坏微管中特有的网状结构抑制微管解聚功能，进而抑制有丝分裂中的纺锤体及纺锤丝形成，减少肺癌细胞分裂，通过阻断细胞周期发挥作用，对于增殖肿瘤细胞作用优于未增殖细胞，发挥抗癌功效[11]。而培美曲塞是叶酸代谢抑制剂，能选择性抑制叶酸代谢途径中的甲酰基转移酶、胸腺酸合成酶及二氢叶酸还原酶等三个关键酶活性，进而抑制叶酸代谢[12]。叶酸是合成DNA的重要材料，培美曲塞通过抑制叶酸代谢进而抑制肿瘤DNA合成，并在作用途径中对各种酶活性减少肿瘤的增殖与代谢，其广泛应用于多种癌症患者中。

李雅芳等[14]对比培美曲塞和多西他赛分别联合顺铂治疗NSCLC 的疗效发现，使用培美曲塞联合顺铂治疗的试验组患者中位无进展生存时间为7.2个月，高于应用多西他赛联合顺铂治疗对照组的4.9个月，提示培美曲塞联合顺铂在治疗NSCLC 中的疗效更好。张健[15]研究发现，对于EGFR-TKIs获得性耐药晚期的NSCLC 患者，应用吉非替尼联合培美曲塞化疗者的mPFS为7.5个月，而应用吉非替尼治疗者mPFS为5.0个月，提示加用培美曲塞能有效延长EGFR-TKIs 获得性耐药NSCLC 患者mPFS 时间。本研究中，应用AP 化疗方案进行治疗的观察组EGFR-TKIs 治疗失败NSCLC 患者mPFS 时间为5.4个月，远长于接受DP方案治疗的对照组患者3.5个月。此外，观察组OS为9.1个月，对照组OS为7.2个月，两组OS 差异显著，且观察组1 年生存率也高于对照组，与上述研究结论相似，提示培美曲塞在抗癌效果上要优于多西他赛，证实二线治疗AP 方案在治疗治疗EGFR-TKIs 一线治疗失败的NSCLC患者中的有效性。这可能与培美曲塞能有效抑制叶酸代谢，抑制肿瘤DNA 合成，较多西他赛通过抑制细胞有丝分裂发挥抗癌作用的力度更强有关。

化疗期间最常见的不良反应有白细胞减少、血小板减少、中心粒细胞减少、贫血、腹泻、皮疹、感染等，统计两组治疗期间并发症发现，观察组患者NCI-CTCAE version 4.0 三级及以上白细胞减少发生率明显少于对照组（P＜0.05），而两组其他种类并发症无明显差异（P＞0.05）。这也提示AP治疗方案对患者肠胃消化道以及骨髓抑制程度较轻，患者对其化疗方案的耐受程度高。

综上所述，培美曲塞联合顺铂/卡铂在治疗EGFR-TKIs 耐药性NSCLC 患者中具有较好的应用价值，相比于DP 方案，其能有效延长患者mPFS、OS，提高生存率。但本研究样本量较少，纳入时间短并且为单中心研究，存在患者信息时效性差，存在选择偏倚及信息偏倚，因此在后期研究中选取多中心、大样本量的数据来控制偏倚的产生。