质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应临床效果的Meta分析*

黄光明，贺盛发，王希斌，黄 春，张宏亮

（广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021）

化学治疗是目前治疗恶性肿瘤的主要方式。大部分传统化疗药物都有较强的致吐作用，患者应用时容易出现剧烈的恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。在化疗同时给与相应药物预防胃肠道反应，提高肿瘤患者化疗过程的生活质量至关重要。临床上常使用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松联合质子泵抑制剂（PPI）或H2受体阻滞剂预防化疗所致胃肠道反应。但目前国内外各指南及专家共识对是否联用PPI的意见并未统一。《美国国立综合癌症网络临床实践指南（Version 1.2020）》及我国《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014 版）》建议PPI 可选择性的应用于化疗过程中出现胃部不适肿瘤患者，《CSCO 抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防及治疗指南（2019）》认为静脉输注中高致吐风险抗肿瘤药物时可酌情联合使用PPI。《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018）》认为静脉化疗所致各种致吐风险预防方案均可考虑联合使用PPI。基于此，本研究开展此项Meta分析，探讨PPI预防化疗所致胃肠道反应的临床疗效与安全性，为临床合理运用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 数据库 选择中文数据库：CBM、VIP、CNKI、万方数据库；英文数据库：PubMed，Embase以及Cochrane 协作网和WHO网站。检索时限均为从建库或建网至2020年5月。

1.1.2 检索词 选择中文检索词包括：质子泵抑制剂、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑、艾司美拉唑、艾普拉唑、化疗、肿瘤药物、胃肠道反应、消化道反应、恶心、呕吐；英文检索词包括：proton pump inhibitors，lansoprazole，rabeprazole，omeprazole，pantoprazole，esomeprazole，Ilaprazole，Chemotherapy-Induced Nausea AND Vomiting，CINV，Vomit*，nausea，Digestive，Signs and Symptoms，gastrointestinal reaction，chemotherapy，Antineoplastic Agents.

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 已经公开发表的RCT，无论是否采用盲法，研究中技术数据必须完整，不限研究地域，语种仅限中文及英文。

1.2.2 研究对象 所有患者均符合为恶性肿瘤的诊断标准，化疗方案中含有中高致吐风险的抗肿瘤药物。不限肿瘤类型、化疗次数、年龄、性别、种族及地域。

1.2.3 干预措施 对照组采用常规的止呕方案，PPI组则在对照组的止呕方案上加用质子泵抑制剂。

1.2.4 结局指标（1）有效性指标按NCI CTCAE 4版的毒性指标及分级标准进行评级；0级为无恶心呕吐，1级为恶心无呕吐；2级为暂时性呕吐；3级为呕吐需要治疗；4 级为顽固性呕吐难以控制；0～1 级为有效。（2）安全性指标头疼、头晕、便秘、腹泻等不良反应发生率。

1.3 排除文献（1）非随机对照试验；（2）个案报道、经验总结、综述类文献；（3）数据经重复报道的试验；（4）文献数据资料不完整，与作者联系有未获得回复；（5）无法获得全文的文献。

1.4 资料提取首 先由2 名独立的研究人员根据已确定的纳入和排除标准，对每篇RCT 的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。最后 2 名独立研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

1.5 文献评价 文献偏倚风险评估：由2名评价员按照Cochrane 系统评价员手册5.1 版偏倚风险评估标准独立评估，如遇分歧通过第3 位评价员介入并讨论达成一致。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.2 版软件对资料进行统计分析。计数资料用优势比(odds ratio，OR）计算统计量，效应量以95%CI表示。先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta 分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选文献的特点及质量评价 初筛总共检索到134篇文献，其中中文124篇，英文10篇。剔除重复文献，仔细阅读文献题目、摘要及全文后，排除预防胃黏膜损伤、胃黏膜出血等不符合疗效评价标准等，最终纳入21篇文献，共2 106例患者，其中PPI组1 089 例，对照组1 017 例。纳入文献的质量评价和基本特点分别见图1～图2及表1。

图1 纳入研究的方法学质量评价

图2 偏倚风险图

表1 纳入文献的基本特点

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 预防恶心呕吐效果 总共10 篇文献以预防恶心呕吐发生有效率作为效应指标。异质性检验结果显示，Chi2=6.05，I2=0%，P=0.74，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：PPI 组在预防化疗所致恶心呕吐临床效果上明显高于对照组，且有显著差异［OR=0.22，95%CI(0.15～0.31)，P＜0.001］，见图3。5 个泮托拉唑亚组Meta 分析结果显示：泮托拉唑组在预防恶心呕吐发生有效率上显著高于对照组［OR=0.17，95%CI(0.10～0.28)，P＜0.001］。5 个奥美拉唑亚组Meta 分析结果显示：奥美拉唑组在预防恶心呕吐发生有效率上显著高于对照组［OR=0.28，95%CI(0.17～0.45)，P＜0.001］。

图3 预防恶心呕吐发生有效率的Meta分析

2.2.2 预防恶心效果 共有11 篇文献采用预防区分恶心、呕吐发生有效率作为效应指标。单独以预防恶心发生有效率作为评价指标的异质性检验结果显示，Chi2=11.01，I2=9%，P=0.36，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：PPI 组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组，且有显著差异［OR=0.40，95%CI(0.30～0.53)，P＜0.001］。7 个泮托拉唑亚组Meta分析结果显示：泮托拉唑组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组［OR=0.42，95%CI (0.30～0.59)，P＜0.001］。另4 个奥美拉唑亚组Meta分析结果显示，奥美拉唑组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组［OR=0.35，95%CI(0.20～0.61)，P＜0.001］，结果见图4。

图4 预防恶心发生有效率的Meta分析

2.2.3 预防呕吐效果 11 篇研究单独以预防呕吐发生有效率作为评价指标。异质性检验结果显示，Chi2=13.66，I2=27%，P=0.19，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：PPI 组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组，且有显著差异［OR=0.41，95%CI(0.31～0.55)，P＜0.001］。7 个泮托拉唑亚组Meta分析结果显示：泮托拉唑组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组［OR=0.41，95%CI(0.29～0.58)，P＜0.001］。4个奥美拉唑亚组Meta分析结果显示，奥美拉唑组在预防化疗所致恶心临床效果上明显高于对照组［OR=0.42，95%CI(0.24～0.73)，P=0.002］，结果见图5。

图5 预防呕吐发生有效率的Meta分析

2.2.4 预防食欲不振效果 共有10 篇文献报道了用药过程中发生食欲不振情况。以预防食欲不振发生效果作为效应指标的异质性检验结果显示，Chi2=4.22，I2=0%，P=0.90，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：PPI 组在预防化疗所致食欲不振发生临床效果上明显高于对照组，且有显著差异［OR=0.44，95%CI(0.33～0.59)，P＜0.001］。7 个泮托拉唑亚组Meta分析结果显示：泮托拉唑组在预防化疗所致食欲不振发生临床效果上明显高于对照组［OR=0.38，95%CI(0.27～0.54)，P＜0.001］。3个奥美拉唑亚组Meta分析结果显示：奥美拉唑组在预防化疗所致食欲不振发生临床效果上高于对照组，但无明显差异［OR=0.64，95%CI(0.38～1.07)，P=0.09］。结果见图6。

图6 预防食欲不振发生有效率的Meta分析

2.2.5 不良反应发生率 共有8篇文献报道了患者在用药过程中出现不良反应发生情况。主要不良反应包括头痛、头晕、腹泻以及便秘等。异质性检验结果显示，Chi2=1.21，I2=0%，P=0.99，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：PPI 组不良反应发生率与对照组相比，无显著差异［OR=0.91，95%CI(0.64～1.29)，P=0.61］。6 个泮托拉唑亚组Meta结果显示泮托拉唑组与对照组在不良反应发生率上无显著差异［OR=0.90，95%CI(0.63～1.30)，P=0.58］。2个奥美拉唑亚组Meta分析结果显示：奥美拉唑组与对照组在不良反应发生率上无显著差异［OR=1.00，95%CI(0.29～3.46)，p=1.00］，结果见图7。

图7 不良反应发生率的Meta分析

2.3 发表偏倚分析 对预防恶心、呕吐发生有效率、预防恶心发生有效率、预防呕吐发生有效率、预防食欲不振有效率及不良反应发生率为指标绘制漏斗图，5个漏斗图结果都显示左右基本对称，表明纳入研究的发表偏倚较低。

3 讨论

化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一，以恶心、呕吐、食欲不振为主要特点的胃肠道反应是肿瘤化疗过程中最常发生且最令患者痛苦的副作用，容易导致代谢紊乱、营养失调及体重减轻，对患者的体力功能、社会功能、情感都造成显著的负面影响，不仅给患者带来了治疗上的痛苦，而且严重影响肿瘤患者的生存质量，降低继续治疗的依从性[22]。

本研究全面检索相关文献，共纳入了21 篇文献，采用Cochrane 偏倚风险评估工具对这些文献进行方法学质量评价。结果显示，除实施过程存在一定的风险之外，其余数据完整性、发表偏倚以及随机化等均为低风险，而分配隐藏、研究结局的盲法评价以及其他偏倚来源这几项均为不清楚。总体而言，这些研究总体质量中等，可以进行后续的定量合成。

化疗药物诱发恶心、呕吐等胃肠道反应是多种因素综合的结果，除了与抗肿瘤药物致吐作用有关外，还与个人体质、基础疾病和治疗方案等有关。其产生机制也较为复杂，可能与化疗药物进入体内后促进5-羟色胺、多巴胺等神经活性物质释放有关，这类活性物质可激活中枢神经系统内相应受体，从而诱发恶心呕吐等胃肠道反应[23]。抗肿瘤药物通过直接刺激胃肠道，诱发肠道黏膜化学炎性改变，引起胃酸过度分泌，造成胃肠黏膜急性损害，也加重了恶心呕吐等胃肠道反应发生[24]。PPI 通过特异性地抑制胃黏膜细胞H+/K+-ATP 酶，使壁细胞内H+不能转运入胃腔，减少了胃液中胃酸量，减轻了化疗药物对胃肠道黏膜直接损伤，促进了黏膜损伤修复；此外，PPI 还通过抑制胃酸分泌，减轻H+对嗜铬细胞刺激，减少5-HT3等神经物质释放，从而减轻化疗所致恶心呕吐反应发生[25]。Meta 分析结果也显示，PPI组在预防化疗所致的恶心、呕吐以及食欲不振等胃肠道反应发生有效率上明显优于对照组。由于文献所纳入研究的PPI 各不相同，主要包括泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑，为避免因不同PPI 造成结果的差异，笔者对Meta 分析进行了亚组分析，结果显示不同PPI 在预防化疗所致胃肠道反应发生上显示出了同样的效果。

从纳入的研究来看，本研究仍存在一些局限性：（1）PPI用于预防化疗所致恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应的研究和纳入的样本具有一定的数量，但绝大部分文献的质量并不高，因此本研究所纳入的文献可能存在偏倚风险，从而影响到本次研究的证据强度。（2）本研究仅纳入了言语为中文和英文的文献，可能存在数据缺失的影响，而且通过实际检索后符合纳入条件的研究绝大部分为国内研究，也可能存在地域局限性。因此，上述结果还需要更多大样本、多中心、方法科学和规范的随机对照实验来进一步验证。