聚乙二醇干扰素α治疗不同血清HBsAg水平的慢性 乙型肝炎患者的疗效分析

孔祥婧，张振华，邹桂舟

(安徽医科大学第二附属医院感染病科/肝病科，安徽 合肥 230601)

0 引言

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍是世界公共卫生的一大问题。CHB可进展为各种类型的终末期肝病，包括肝衰竭、失代偿期肝硬化、肝细胞癌(HCC)等。慢性乙型肝炎防治指南推荐的理想治疗目标是功能性治愈，并且指出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈[1]。近年来，国内外学者对 CHB 的临床治愈治疗策略和技术原则进行了不断的探索。研究结果显示，在核苷(酸)类似物(NAs)经治的CHB 患者达到病毒学应答、血清HBsAg低水平时，序贯或联合应用干扰素-α(IFN-α)治疗可使患者达到较高的HBsAg清除水平[2-4]。对于初治的CHB患者，IFN-α治疗血清HBsAg低水平者疗效较好[5,6]，但对于血清HBsAg水平的界定并无统一的意见，并且将初治和经治患者共同纳入讨论的研究较少。本研究应用聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN-α)治疗不同血清HBsAg水平的经治或者初治的CHB患者，观察疗效情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017年1 月至2019年6月就诊于安徽医科大学第二附属医院感染病科门诊的CHB患者82例，男60例，女22例；年龄18～65岁，平均(36±13)岁，其中血清HBeAg阳性36例。均符合2015年慢性乙型肝炎防治指南[7]诊断标准。排除标准：合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染、肝硬化、肝癌或其他恶性肿瘤、合并自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、有精神性疾病、癫痫、酗酒或吸毒者、合并甲状腺功能异常或妊娠。患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

给予所有患者Peg-IFN-α-2a(上海罗氏制药有限公司)180μg或Peg-IFN-α-2b(厦门特宝生物)180μg皮下注射，1次/w，治疗12～124 w，平均疗程为47.7 w，其中治疗24～76 w者76例(92.7%)。在治疗结束后随访12～48 w。

1.3 临床指标检测

采用化学发光微粒子免疫法检测血清HBsAg和HBeAg [雅培贸易(上海)有限公司]；采用PCR-荧光探针法检测血清HBV DNA(上海复星长征医学科学有限公司)；使用Beckman AU5800全自动生化分析仪检测血清ALT和AST等肝功能指标。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。对计量资料行方差齐性和正态性分布检验，对于符合正态分布的计量资料以平均数±标准差表示，采用t检验；对不符合正态分布的计量资料，以M(P25，P75)表示，采用秩和检验。计数资料以率表示，采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

依据血清HBsAg水平，将患者分为血清HBsAg<100IU/mL (低水平组)、100IU/mL 1500IU/mL(高水平组)，三组基线资料特征见表1。

表1 不同血清HBsAg水平的CHB患者基线资料[M(Q1,Q3)]

2.2 三组疗效比较

在停药时和随访结束时，低水平组血清HBsAg转阴率显著高于中水平组或高水平组(P<0.05)，中水平组血清HBsAg转阴率显著高于高水平组(P<0.05，表2)。

表2 不同血清HBsAg水平的CHB患者疗效两组疗效[n(%) ]比较

2.3 三组血清HBsAg水平变化比较

在Peg-IFN-α治疗结束时，低水平组的HBsAg下降幅度大于其他两组，中水平组的HBsAg下降幅度大于高水平组，差异均有统计学意义(P<0.01，见表3)，表明Peg-IFN-α应用于HBsAg水平低者的疗效优。随访结束时HBsAg的下降幅度三组间无差异。

表3 不同时间点的CHB患者血清HBsAg下降程度[M(Q1,Q3)]的对比

2.4 治疗12周时血清HBsAg下降程度对疗效的预测

本研究共纳入106例CHB患者，82例作为研究对象，排除一部分治疗12周时数据缺失的患者，剩余78例，其中Peg-IFN-α治疗12周时HBsAg下降≥1lgIU/mL的患者76.0%(19/25)实现HBsAg阴转，反之，仅15.0%(8/53)的患者可获得HBsAg阴转。

2.5 对于HBsAg低于20 IU/mL的患者的疗效

本研究中基线HBsAg水平低于20IU/mL的患者HBsAg转阴率为100%(7/7)。

3 讨论

HBV持续感染会引起慢性肝脏炎症，如果不及时加以干预会引起肝硬化、肝功能衰竭，甚至会引起肝癌等[8]，对人类健康造成威胁。现有的国内外治疗指南推荐HBV治疗的理想终点患者是达到临床治愈，研究表明，HBsAg血清清除后CHB患者发生肝移植、肝癌、死亡的风险降低[9]。

目前临床上常用核苷(酸)类似物(NAs)和Peg-IFN-α抗病毒治疗。一项纳入5409例CHB患者的随访研究中，应用核苷(酸)类似物治疗后HBsAg年清除率仅0.33%[10]，表明应用核苷(酸)类似物即使在HBV病毒复制被抑制的情况下，HBsAg清除率也不高，无法预测可靠的停药时间，可能给患者带来一定的精神及经济压力。多项研究表明，干扰素α可以提高患者的临床治愈率。干扰素α的主要机制是与细胞表面的特定受体结合，从而启动细胞内信号传导并导致基因转录激活，产生并释放效应蛋白[11]。此外，IFN-α的主要作用是刺激细胞介导的免疫反应，免疫反应靶向HBV感染的肝细胞，从而减少了含有HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的细胞数量，与HBV完全治愈相关[12]。以Peg-IFN-α为基础的单药或联合治疗可为慢性乙型肝炎患者带来停药后的持久应答[13,14]。

基线HBsAg低水平可作为一项指标来预测应用Peg-IFN-α后的HBsAg转阴情况。胡鹏[2]等的研究发现，对于经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制且HBeAg清除的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，基线HBsAg1500 IU/mL的高水平组CHB患者疗效对比，更好的根据HBsAg水平筛选出干扰素α治疗优势人群，提高临床治愈率。

本研究中，3组之间年龄有差异，低水平组和中等水平组平均年龄相当，均大于高水平组。在一项长达5年的随访队列研究表明在HBeAg阳性的患者中，与HBsAg转阴相关的因素是年龄较轻和基因A型，HBeAg阴性的患者中，HBsAg转阴与HBV DNA和HBsAg基线水平则显著相关[16]。本研究中，低水平组和中等水平组年龄较大，但HBsAg转阴率反而较高，与上述研究不符。闫一杰[17]等做的Logistic回归分析和受试者工作特征曲线分析筛选了影响HBsAg清除率的相关因素，表明性别对HBsAg清除率无影响；年龄和基线水平的HBV DNA和丙氨酸转氨酶也对HBsAg清除率无明显影响。

本研究显示，HBsAg

另外，本研究中低水平组在停用Peg-IFN-α时无一例HBsAg发生转换，停药后随访12周～48周，51.7%的患者发生HBsAg转换。在一项纳入101例HBsAg已转阴的患者进行长期随访中，结果表明在清除HBsAg的10年内，可能78.2%的患者产生HBsAb[21]。所以停用Peg-IFN-α时HBsAb不会立刻出现，随着随访时间的延长及乙肝疫苗的应用，HBsAg转换率会逐渐升高。

本研究中极少数患者出现甲状腺功能异常、乏力、眩晕、血小板下降，均在停药及对症处理后恢复，有较好的安全性。

综上，基线HBsAg<100IU/mL的慢性乙型肝炎患者较以往定义的优势人群(HBsAg<1500IU/mL)有明显更高的临床治愈率。所以对于HBsAg<100IU/mL的经治或初治患者可推荐其使用Peg-IFN-α治疗提高临床治愈率，并可通过早期HBsAg下降程度来预测HBsAg转阴率。而对于基线100IU/mL