大道歧黄与科学创新之路

李桐

中医药学源远流长，是传承数千年的东方智慧。从古至今，每当灾难降临，流行疾病袭来，中医药总能以它良好的疗效和作用抵御疾病的威胁，救助濒临死亡的患者，维护中国人的种族繁衍。在2020年的新型冠状病毒肺炎防治过程中，中医药学在疾病预防、既病防变、控制轻症转重症和促进病人康复方面彰显了独特的优势。

然而，近百年来，国内外对中医的科学性一直争论不休，一方面，中医药治疗奇难杂症呈现许多拍案惊奇的案例，显示它是中华文明的瑰宝;另一方面，国际科学杂志上却屡屡报道中医药治疗的循证医学证据不足，显现出中西文化的碰撞，造成医学界长期对于疾病治疗的中西医理法和方案的争论。作为中华传统文化和治疗艺术，作为中华民族对生命现象认识的传统智慧，中医药学理论与实践的科学基础是什么？这一直是科学界争论不休的问题。面对这个问题，许多科学家和中医药学者秉承科学求真务实的精神，以严谨的科学态度，拨开迷雾，洞悉真知，以科学的数据和理性的分析，给出了有说服力的答案。香港大学中医药学院教授沈剑刚就是其中的佼佼者。在探索中医药学的科学原理和疗效基础，以及认识中医药的内在规律方面，他充分发挥中医药传统理法方药的治疗思想，运用多学科技术和方法，为中医学在当代临床的应用提供了有力的证据，在薪火相传中，不断克服新的挑战，探索中医药发展的新道路。

沈剑刚走的是一条与众不同的路。1984年从湖南中医药大学毕业至今，他一直工作在医教研第一线。为了探索中医药的“真知”，他从中医临床到西医临床医学、生物物理学、药理与毒理学再回归中医学，从多学科角度诠释了中医药学的独特科学基础。在本刊记者对沈剑刚的专访中，他总结了30多年的不懈探索，感言道：“中华医学，博大精深，面对当代临床，当博极医源，汇通中西，通古今之变，成一家之言。中西医学，其表述方式虽异，随着科学进步，中西理法在治疗疾病方面殊途同归，只有系统而深入地研究，才能揭开中医药理论的神秘面纱，彰显其内在的科学。”

博极医源 汇通中西

1979年，沈剑刚通过高考入读湖南中医学院中医学专业。通过5年的系统学习，因为成绩优异，1984年大学毕业后，他被分配到第一军医大学中医系及南方医院中医科工作。

现已改名为南方医科大学的中国第一军医大学，是广东省高水平大学重点建设高校中唯一的医学院校，全国首批、广东省唯一一所“部委省”共建高校。在这里，沈剑刚系统地接受了中医及西医内科学住院医生的训练。在这段从医经历中，有两位中西医结合的名医对沈剑刚影响至深：一位是当时南方医院中医科主任谢天忠教授，另一位是时任珠江医院中医科主任的陈宝田教授。在随诊学习中，沈剑刚受教于两位老师良好的医德和扎实的中医西医基础知识与临床经验，为他日后的医学实践打下了良好的基础。多年后，沈剑刚回想自己的从医之路时写道：“弱冠之年，步入医坛，行医济世，时年以为经伦满腹，仲师医训，流派医方，烂熟于心，起沉疴于举手投足之间。然投入临床，方知乃井底之蛙，疗效乏陈，乃奋发图强，无论中西，兼收并蓄，眼见西学成就之宏大，危难诸证可立见功效，且明悉医理，于是追求真知以臻致道。”

在临床实践中，沈剑刚越来越坚定治病救人的理想，也产生了一个疑问：“我们是否可以利用现代科学方法去理解和解释中医的疗效基础？”为此，他于1987年报考了中山医科大学（现为中山大学医学院）研究生院，师承著名的中西医结合大师侯灿教授，攻读中西医结合病理生理学硕士学位。侯灿教授是新中国培养的第一代中西医结合专家，在20世纪60年代开创性地提出了中医八纲辨证的病理生理学理论基础，发表了一系列文章。这对中西医的沟通起了重要作用，也为后来中西医结合研究指引了方向。在侯灿教授门下，沈剑刚受到了良好的科研训练。同时他也有幸在我国第一代自由基生物学及自由基医学专家陈瑗教授和周玟教授的指导下，从事中药抗氧化损伤及其机理的研究。他的第一篇研究论文在《中华医学杂志》发表后，更加坚定了他从事中医学科学研究的信心。

硕士毕业后，沈剑刚返回第一军医大学中医系升任为主治医师和讲师，通过进一步接受心血管疾病专科医师训练，他开始从事中医诊断学的教学及中西医结合心血管疾病的临床工作，其间获得了第一军医大学校长基金7000元人民币的资助，这是沈剑刚的科研生涯的“第一桶金”，他也由此为起点正式开启了科研之路。1993年沈剑刚获得国家自然科学基金资助，从事中医药抗心肌缺血再灌注损伤的基础与临床研究。该项目在国际和国家级专业期刊上发表了多篇学术论文，相关成果于1997年获得了原总后勤部科技进步奖二等奖。因为杰出的研究成果，沈剑刚成为第一届广东省自然科学基金终审专家和第一军医大学跨世纪优秀人才。

1995年，沈剑刚获擢升成为当时第一军医大学最年轻的副教授和副主任医师。“虽比高飞雁，犹未及青云”，为了探索中医药治疗心血管疾病的科学基础，沈剑刚毅然报考了中国科学院生物物理研究所的博士学位研究生，师承忻文娟教授和赵保路教授，从基础到临床系统地研究了一氧化氮和氧自由基心肌缺血再灌注损伤中的作用及中药银杏和知母的心血管活性。相关研究工作在国际著名期刊BBA和《中国科学》杂志发表多篇论文，并荣获了中国科学院地奥奖学金一等奖。其论文被选为在日本京都召开的第五届国际一氧化氮生物学医学会议交流报告，他也是当年唯一获得大会资助的中国大陆青年学者。在参加第五届国际一氧化氮生物学医学会议时，沈剑刚结识了很多领域内的著名专家和前辈，开阔了他的科研眼界。

1998年，沈剑刚远渡重洋，到美国一流学府哈佛大学医学院从事博士后研究。之后，他进入达茨茅斯医学院担任副研究员。在美国的3年科研经历让他受益匪浅，为之后的科研发展提供了重要的基础。2001年9月，沈剑刚获聘为香港大学内科学系醫学物理科研究助理教授，从事医学物理研究。3年后，他再次赴美，在新墨西哥大学脑成像中心和药学院任助理教授。在那里，他运用顺磁共振与核磁共振成像技术相结合的方法， 发展了新的脑氧监测技术，在国际上首次报道了顺磁共振脑氧成像地形图技术及其在脑卒中的应用。他先后在国际重要期刊发表了20余篇顺磁共振技术在医学上应用的学术论文，也因此，他于2017年作为大会主席主持了第624次“顺磁共振的科学研究与医学应用”香山科学会议，并作《顺磁共振技术：未来医学发展的新方向》的中心议题评述报告。随后，在2019年第654次“氧化还原平衡与重大疾病防治策略”香山科学会议上，他又对氧化还原平衡与中医药在心脑血管疾病和肿瘤防治作了中心评述报告。

2005年，虽然在美国的事业发展和生活已经奠定了基础，沈剑刚却对自己的事业做出了重新定位。回首过去10年现代生物医学的科研历练，他深刻意识到西方医学治疗理念具有局限性。他认为：“随着当代疾病谱的变化，心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病及神经退行性疾病成为主要的疾病，这类疾病涉及多靶点多信号系统的紊乱，发现了很多新的治疗靶点，并因此发展了许多新药，而这些新药面对多系统紊乱的疾病，临床疗效往往不太理想。而中医中药针对这种多系统紊乱的情况有独到优势。中医药学强调治未病，是以整体观念和辨证施治为核心思想的医学体系，在当代疾病的防治方面应该大有作为，然而许多中医治疗有优势的疾病从循证医学的研究却显示证据不足。此外，许多经典方剂因为含有重金属成分而使人心生畏惧。如此种种因素造成对中医药学的科学性、安全性及其疗效产生了疑问，而我的知识背景和专业能力在解决这些科学问题上具有优势。”沈剑刚经过系统思考，确定中医药健康理念才是健康与疾病治疗的方向，决定回归中医中药。2007年1月，沈剑刚正式加盟香港大学中医药学院，从事中医药临床、教学和科研工作，至今已有15年。

拨开迷雾 探索真知

香港历来就是中西文化汇聚的城市，香港大学李嘉诚医学院的前身为1887年创立的香港华人西医书院，经过百年西医教育的沉淀，已经成为享誉世界的一流医学院，同时香港也保留了传统中医药文化，香港东华三院的中医药服务也逾百年历史。1997年香港回归祖国后，中医药学正式纳入教资委资助的高等教育，香港浸会大学、中文大学及香港大学相继成立中医药学院。香港大学中医药学院为李嘉诚医学院的重要组成部分，在这所顶尖的西医学府从事中医药教育、研究和医疗服务既充满挑战，也为中医药研究和中西医合作提供了良好的平台。香港大学中医药学院也是中药全球化联盟秘书长单位，这种良好的科研环境使沈剑刚的研究如鱼得水。

回到香港之后，沈剑刚致力于缺血性脑卒中血脑屏障受损与修复的分子靶点和中医药治疗策略的研究，通过十多年的努力，在活性氮介导血脑屏障破坏的分子机制研究方面取得了突破性的进展，在国际上发表了一系列的重要论文，受到国内外的广泛关注。

脑卒中为人类疾病的第二大死亡原因， 分为出血型和缺血型，其中缺血型卒中占80%。血脑屏障破坏是中风后神经损伤的关键病理环节，血脑屏障由血管内皮细胞、神经胶质细胞和旁细胞所组成，作为脑保护的屏障，其中的紧密连接蛋白就如建筑物墙体之间的水泥以维系其结构与功能的稳定性。在脑卒中过程中所释放的金属基质蛋白酶如同锋利的切割机可以破坏紧密连接蛋白而使血脑屏障受损，加重脑损伤。这种蛋白酶为什么会被活化并迅速破坏血脑屏障的原因并不清楚，因而使药物研究没有把手。自由基及其氧化损伤在缺血性中风方面起重要作用。低浓度活性氧和活性氮自由基作为氧化还原信号维持生物学功能，高浓度自由基是重要的神经损伤因子。过氧亚硝基是一种代表性的活性氮，具有细胞毒性作用。

沈剑刚课题组的研究发现，活性氮尤其是过氧亚硝基的产生是血脑屏障受损的关键因素，缺血缺氧所释放的一氧化氮和超氧自由基生成过氧亞硝基，一氧化氮和过氧亚硝基造成细胞膜上小凹蛋白的丧失，后者既是一氧化氮合酶的抑制蛋白质，也是金属基质蛋白酶的抑制剂，当活性氮造成小凹蛋白丧失，进一步强化了活性氮产生，又打开了金属基质蛋白酶的开关，因而加速血脑屏障受损。这个重要的脑损伤信号通路于2012年在国际神经科学期刊Journal of Neurochemistry上发表，立即受到国际神经医学界广泛关注，杂志同期发表了长达3页的编者按推荐，该论文至今已经被Nature Medicine等杂志引用达180次。沈剑刚对有关机制的后续研究，在脑卒中患者得到证实，并且发展了新的血浆诊断标志物，为脑卒中及其溶栓治疗中血脑屏障破坏提供了指引。靶向干预这个活性氮信号通路可用于中医中药研究，也在新药研发上具有应用价值。

工欲善其事，必先利其器。由于活性氮的寿命极短，在生物体系中产生的活性氮极难直接检测。为了解决这个关键的技术障碍，沈剑刚与香港大学化学系杨丹教授紧密合作长达十余年，发展了一系列敏感性和特异性强的荧光探针，获得了国际专利证书并在American Journal of Chemical Society等国际一流杂志发表了相关成果，这些探针技术，为新药研发和中药活性成分的研究提供了利器。基于此，沈剑刚课题组对中医药清除活性氮自由基和防止血脑屏障破坏方面做了系统而深入的研究，发现黄芩、陈皮、益智仁、生地黄、甘草及其有效成分具有很好的抗脑缺血性损伤作用，可以促进神经干细胞生长以及促进神经功能的修复。从中药黄芪、黄芩、甘草、红花、苦瓜中提取的天然化合物，如黄芩苷、红花黄色素、甘草次酸和苦瓜多糖等，可以下调活性氮/小凹蛋白/金属基质蛋白酶信号级联，减轻脑缺血再灌注损伤。

“rt-PA是目前FDA唯一批准使用的溶栓药物，但是它有4.5小时的严格黄金时间窗，超过4.5个小时就会有出血和增加卒中死亡的危险。”将研究延伸到临床中，沈剑刚发现靶向下调活性氮也可以减少缺血性中风延时溶栓治疗所引起的出血性转化。而中药黄芩和甘草的有效成分能够清除活性氮及调节相关信号通路，减少脑出血转化和降低死亡率。这为缺血性中风溶栓治疗提供了重要的方向，也为中西医结合治疗急性缺血性中风带来新的希望。有关工作在Free Radical Biology and Medicine、Journal of Neuroinflammation、Neuropharmacology、Molecular Neurobiology等国际重要学术刊物发表论文30余篇，受到国际学术界广泛关注。沈剑刚作为大会主席主持了10次国际会议，受邀在欧美、日本、东南亚多国及地区和中国港澳台等地区作主旨报告和专题报告150余次。2017年在国际自由基学会的通讯上对相关工作做了专题介绍。

解析毒理 古方新知

沈剑刚课题组的另一项代表性成果是对安宫牛黄丸的药理性和安全性进行研究评价。中医药自古就有以毒攻毒的治疗策略。最为著名的例子就是砒霜（三氧化二砷）治疗白血病的研究，思路源于民间验方，经过张亭栋、王振义和陈竺等科学家的研究最终成为治疗白血病的王牌药物。其实，矿物药是中药的重要组成部分，比砒霜用得更加广泛的是朱砂（硫化汞）和雄黄（硫化砷）。因为含砷汞等重金属，长期以来，大家谈朱砂雄黄而色变，其安全性受到广泛关注。而朱砂雄黄等重金属广泛存在于许多中成药，如朱砂安神丸、安神定志丸、牛黄清心丸、活络丸、安宫牛黄丸、紫雪丹、至宝丹、六神丸等。其中，安宫牛黄丸就是一个典型例子。

安宫牛黄丸是我国传统药物中最负盛名的中风急救药之一，自古就有“救急症于即时，挽垂危于顷刻”的美誉。然而，由于安宫牛黄丸包含朱砂和雄黄，业内对于安宫牛黄丸含的安全性一直存有疑虑。尤其，对于安宫牛黄丸是否会引起人体内重金属蓄积和中毒反应十分关心。因此，沈剑刚对过去40余年国内外所报道的安宫牛黄丸毒副作用进行了系统分析，发现仅49例有不良反应，主要是对小儿不当过量使用的反应、过敏反应或胃肠道不适，无任何肝肾毒性报道。

之后，他与北京同仁堂国药有限公司合作，申报了安宫牛黄丸及其重金属成分治疗脑卒中的安全性和有效性评价的研究课题。在创新科技署资助下，通过动物实验发现，常规剂量每日一粒，连服7天停药，砷汞含量在肝脏、肾脏和血液并无显著蓄积，但4粒安宫牛黄丸可以升高血中砷汞水平，砷主要分布在肝脏，汞主要在肾脏蓄积，砷易于排出，汞的排出时间较长，常规用药无肝肾毒性反应，证明了正确服用安宫牛黄丸不会产生毒副作用后，考虑到朱砂和雄黄是不是安宫牛黄丸的必要成分， 沈剑刚课题组对朱砂和雄黄的药理性进行了研究。他们发现，朱砂、雄黄与其他组分协同可减少脑缺血再灌注损伤脑梗死面积和血脑屏障破坏，促进神经功能恢复，而去掉朱砂、雄黄后，其脑保护减少梗死面积、保护血脑屏障功能显著减弱;安宫牛黄丸能减少缺血性中风溶栓治疗的出血并发症并提高中风生存率，其机理与抑制延迟溶栓活性氮自由基介导的炎症反应、维持血脑屏障完整性、减少大脑细胞凋亡有关。因此，安宫牛黄丸可以作为急性中风治疗的常备中成药。同时，研究结果表明，朱砂、雄黄是安宫牛黄丸脑保护成分，是安宫牛黄丸的重要组成部分。进一步的动物实验研究发现，安宫牛黄丸可以与溶栓药物同用，延长缺血性中风溶栓时间窗，减少出血并发症和死亡率。相关研究成果在美国的国际金属毒理学会议两次作大会发言，得到广泛关注，有关工作已经发表在国际毒理学和药理学重要期刊。

除此之外，沈剑刚从20世纪90年代开始还对中医药治疗中风的代表方剂——补阳还五汤的促进神经再生功能及其有效成分进行了系统研究，至今已经在Molecular Neurobiology、Journal of Ethnopharmacology、International Journal of Molecular Medicine等国际重要学术刊物发表论文十余篇。通过研究表明：补阳还五汤既可以保护神经细胞，又可以促进神经干细胞脑修复，还具有调控血管新生靶点信号，促进脑缺血后血管新生的作用。通俗点讲就是，复方补阳还五汤在治疗中风后遗症方面有着独到的优势。

“从我们做的这一系列的工作来看，中医中药在治疗中风上很有优势。”沈剑刚说。

皓首穷经 医道永续

中医中药绵延至今，不断为中华民族的繁衍生息和生命健康做出重大贡献，是历代中医药工作者通过不懈努力实现的。他们传承着中医药文化的精华，与不同的时代需求相融合，又将自己的研究成果不断授予下一代，持续造福人类健康。

在30多年的科研实践和中医药临床实践中，沈剑刚逐渐形成了自己的学术风格，他强调脏腑气机升降失调、气血水的生成、输布与运行失常在内伤杂病中的关键作用，运用经方与时方相结合的方法，治疗多种内伤杂病。尤其在治疗心脑血管病、代谢性疾病、失眠、肿瘤及中医内伤杂病方面取得了很多佳绩。

沈剑刚向记者介绍了一个他湖南老家的病例：病人是一个70多岁的女性，两次脑出血，形成了严重的脑疝，且高烧不退。在西医束手无策的情况下，沈剑刚运用大柴胡汤加减，重剂运用石膏和大黄，两小时内成功退烧，后因为患者免疫力低下，并发严重真菌感染，腹泻不止，他考虑到正气大伤，邪毒内陷，果断采用甘草泻心汤合补中益气汤加减，在3天内就扭转了形势，控制住了病情。持续20多天的治疗后，病人苏醒了。“只要辨证论治准确，中医药不但效果好，其疗效也很快。”像这样的“奇迹”在沈剑刚的临床治疗中不胜枚举。

加盟香港大学中医药学院的这些年来，沈剑刚承担了香港大学中医药专业本科生“中医内科学”“中医诊断学”，研究生“医学统计学”“中医药与新药研究”等课程教学，已培养出20多名硕士、博士研究生，20多名博士后、研究员及访问学者，其中不乏国家杰出青年基金获得者、广东省杰出青年基金获得者、海南省杰出青年基金获得者等。大部分学生已经成长为卓有建树的教授和学科带头人。

“我认为中医中药是一个需要多学科协同攻关的领域，所以我的学生中，有学中医的，有学西医的，有学药学的，有学生物学的，还有学营养学的。不同学科的学生在交流和学习中，是可以互相启发的。”沈剑刚在教学过程中，一直强调中医基础理论和中医经典著作的重要性，他认为中医药学的生命力在于临床，亦在于博古通今。他鼓励年轻人要多读多学，尤其对《黄帝内经》《伤寒论》《金匮要略》《神农本草经》《脾胃论》《医学衷中参西录》等中医名著要反复阅读，加深理解。而他也正是因为对这些知识熟读熟记，才在回归中医时，很快就能上手。至今，他仍然孜孜不倦地温习中医经典著作，广泛阅读历代医学著作和古今临床论著及医案，不断丰富自己的知识储备。

如今，中医药在国内外医学界仍存在争论，但不可否认的是，中医药在临床上的价值越来越突出。在评价中医药疗效的许多临床试验中，研究者常常忽视中医药辨证论治的基本原则，而是遵循西医原则，一个疾病无论何证型均固定一个方子观察临床疗效。沈剑刚说：“由于中医師不会这样治疗病人，这可能就是不能获得有效证据的重要原因。”为此，沈剑刚与他多年的好朋友江苏省人民医院心脏科主任李新立教授合作，在以岭药业支持下，承担了国家重大研究计划项目之一，开展包括香港玛丽医院在内的全国100多家医院对3080例慢性心力衰竭病人的多中心随机双盲安慰剂对照评价芪苈强心胶囊，包括死亡率和严重心衰复发再入院率的疗效，并观察其疗效与中医证型的相关性。如此大规模金标准的临床研究是少有的，有关研究正在进行之中。

同时，在北京同仁堂的支持下，沈剑刚计划与香港神经科教授合作开展安宫牛黄丸治疗脑卒中的临床研究。沈剑刚表示，中医发展目前面临着两个重要方向：一个是中医药理论再突破，另一个是中医药科研成果的临床转化。这两个方向也是沈剑刚今后要继续致力的方向，在他看来，如何继续发扬中医药文化，使人们更多地受益于中医药，是一个永恒的话题，值得他一生去追求。

专家简介

沈剑刚，国际知名中西医结合研究专家。现任香港大学中医药学院教授、生物医药技术国家重点实验室教授，香港大学中医药学院研究生管理委员会主席。担任中医药学院科研副院长十余年。在繁重的医学教研工作之余，还兼任香港特别行政区和国际学术界多项公职，任香港中医中药发展委员会中药业小组委员会成员，香港西医院联网临床伦理委员会成员，创新科技署中医药发展策略委员会委员，香港中西医结合学会副会长，香港特别行政区研究资助局研究基金评审委员会和健康与医学研究基金评审委员会委员，加拿大科学研究基金及中国国家自然科学基金评审专家。并在多个国际学术组织担任副会长及常务理事等职。现为World Journal of Traditional Chinese Medicine， BMC Complementary and Alternative Medicine等期刊编委会副主编，担任Toxicology and Applied Pharmacology、Chinese Medicine、American Journal of Chinese Medicine、《医药导报》、《中华行为医学与脑科学杂志》等编委。已荣获广州中医药大学杏林讲座教授和湖南中医药大学海外名师称号，并被聘为美国新墨西哥大学、暨南大学、广州中医药大学、复旦大学附属肿瘤医院、四川大学附属华西医院等16所大学及医院的客座教授。先后获得了50余项研究基金课题，迄今已在国际知名学术期刊上发表150篇高水平的SCI论文，在国家级专业杂志发表论文60余篇，国际国内出版著作16部，国际国内专利10项，获多项国家与地区科学技术奖。作为世界知名生物医药科学家，连续两年（2019—2020年）入选科睿唯安（Clarivate）发表的全球前1%高被引用科学家。